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【2023评述合集第二弹】2023年5月-8月热门评述

时间：2023-12-13 来源：浏览：

【2023评述合集第二弹】2023年5月-8月热门评述

中国天然药物中国天然药物杂志

中国天然药物杂志

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2023年5月，中国药科大学董廖斌教授在CJNM发表评述 De novoproduction of 24-epi-engosterol in bioengineered yeast 。该评述对今年1月份浙江大学化学工程与生物工程学院林建平教授和连佳长研究员课题组合作在Nature Communications发表的题为“Manipulation of sterol homeostasis for the production of 24-epi-ergosterol in industrialyeast”的研究进行了评述。

主要内容：植物天然产物(PNPs)是结构独特、功能多样的生物活性化合物，包括多种天然产物家族，如生物碱、萜类和苯丙烷类。PNPs具有广泛的应用，如抗生素、止痛药以及抗病毒、抗疟和抗肿瘤药物。从传统意义上讲，PNP的收集依赖于提取和纯化。然而，由于它们在自然界中的含量低，提取过程通常效率低且成本高。另一方面，由于PNP的立体化学复杂性，化学合成是困难的。近年来，合成生物学的进步加速了酵母细胞工厂生产复杂PNP的进程。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae,酵母)具有丰富的可用于基因操作的成熟工具、良好的核心代谢网络、低培养成本以及与高细胞密度发酵。因此，酿酒酵母越来越多地被用作各种高价值PNP的酶表征、生物合成途径阐明和从头生产的主力军。

最近，在《自然通讯》上发表的一篇题为“在工业酵母中生产24-表麦角甾醇的甾醇稳态操纵”的文章中，研究人员利用合成生物学工具包成功构建了一个细胞工厂，用于在酿酒酵母中可扩展地生产24-表-麦角甾醇，其是半合成植物激素油菜素内酯(BL)的合成前体。BL是天然油菜素甾体中最具生物活性的化合物，能够调节许多植物生理活性，但天然来源的产量极低。鉴于24表麦角甾醇的生物合成尚未报道，研究者以手性催化的偏好性(甾醇△24(28)的还原)和底物结构的相似性(甾醇侧链)作为主要筛选标准，对植物甾醇生物合成途径的数据库进行了探索。通过比较酵母和植物中的甾醇生物合成途径，研究者选择了植物来源的△24(28)-甾醇还原酶(Dimunito/Dwarfl,DWF1),一种分别催化C28-和C29-A24(28)-烯烃甾醇形成24-甲基和24-乙基胆甾醇的还原酶，用于构建24-表-麦角甾醇的人工合成途径。尽管携带ArDWF1的酵母菌株YQE224产生了大量的24-表-麦角甾醇，但其生产水平仍远未工业化应用。因此，作者试图通过蛋白质和代谢工程来增加24-表麦角甾醇的产量。首先，他们使用高通量筛选方法进行了DWF1的定向进化。结果表明，突变菌株产生了46.72mg · L ^-1 的24-表麦角甾醇，比对照菌株高3.46倍。随后，在另一个酵母菌株YQE717中，通过工程甾醇稳态实现了24表-麦角甾醇的更高水平生产，滴度和产量分别达到2.15g · L ^-1 和11.53 mg · g · DCW ^-1 。最后，该团队使用了几个启动子来增强通路基因表达，从而进一步增加了24-表麦角甾醇的产量，其滴度为2.76g · L ^-1 ,产量为19.27mg。在这项工作中，研究人员展示了在酿酒酵母中生物合成24-表麦角甾醇的人工途径。24表麦角甾醇的大规模可扩展生产为植物衍生天然产物BL的半合成铺平了一条实用的途径。目前，由于缺乏生物合成途径的阐明，将人工途径引入微生物细胞工厂以大规模生产这些PNP仍然很难。此外，有效引入与天然基质大不相同的非天然基质也是具有挑战性的。因此，这里推出的策略特别重要，将使非天然甾醇的合成更容易、更快。值得注意的是，对甾醇酰化和甾醇酯水解之间的甾醇稳态的详细了解将最终促进合理的途径设计，这一点也变得越来越清楚。尽管近年来蛋白质和代谢工程已经大大加快，但用于改变小分子生产的工程酶仍然严重依赖于筛选，通常是通过LC或GC,导致样品分析所需的项目时间不成比例。高通量筛选方法在这项工作中的成功应用使蛋白质工程更有效率。随着该领域的发展，未来对生物工程酵母平台和遗传操作系统的改进将增强细胞的合成能力，从而产生更有价值和更复杂的PNP。

2023年6月，中南大学黄卫华教授在CJNM发表评述 “A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers ” ，评述的文章为“ A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers ”。

主要内容：西北工业大学生态环境学院邱强教授和王文教授团队、空军军医大学西京医院黄景辉教授团队、长春科技学院李春义教授团队与吉林农业大学李志鹏教授团队等通力合作，首次在鹿角中发现、鉴定并分离了一群具有强大骨再生潜能的干细胞群。这一发现对于骨再生和骨损伤修复有重要的转化研究潜能，给哺乳动物器官再生、器官损伤修复带来新的洞见。

为了理解鹿角再生的细胞和分子机制，研究人员收集了鹿角再生连续8个阶段的样本，建立单细胞分辨率的鹿角再生发育细胞图谱，包括：间质细胞（PMCs），成纤维细胞，软骨细胞，成骨细胞，免疫细胞，内皮细胞和血管周细胞等。其中，研究人员识别出一个间质细胞类群，在鹿角再生中发挥重要作用。在对细胞类型进行更为细致的划分后，研究人员分析了鹿角再生过程中细胞图谱的动态变化。他们发现，在鹿角脱落前和再生0天时，再生组织主要由3类间质细胞组成（PMC1，PMC2，PMC3）；而到再生5天时，细胞异质性明显增加，出现了第四个间质细胞类群，即PMC4细胞群。接下来一组实验，展示了这群PMC4细胞的强大骨再生能力。研究人员分别将不同阶段的鹿茸组织移植到裸鼠（不会产生免疫排异）模型中，可以看到：移植再生0天鹿茸组织最终形成的组织以成纤维细胞为主；移植再生5天鹿茸组织后，裸鼠在45天后形成了类似鹿角的组织（骨和软骨组织）。进一步实验则证实，再生的骨和软骨来自于移植组织而非裸鼠本身。这些PMC4细胞特异高表达 TNN 、 TNC 、 PTN 、 DLX5 等再生相关基因，并且PMC4可以向下分化为成软骨细胞和软骨细胞，这表明PMC4是鹿角骨再生的关键细胞群。基于上述结果，研究人员将再生5天组织定义为“鹿角再生芽基”，将PMC4细胞群定义为“鹿角芽基祖细胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）。研究作者将鹿角再生芽基的单细胞转录组数据与可再生的小鼠指尖、不可再生的小鼠指尖、蝾螈四肢和斑马鱼尾鳍的再生芽基单细胞转录组数据进行了分析比较，发现可再生的小鼠指尖芽基中存在类似于ABPCs的细胞群，而其它芽基中不存在这群细胞。这一差异提示，哺乳动物与其它非哺乳动物有着不同的再生机制，而ABPCs或许在哺乳动物的附肢再生中发挥重要作用。

随着研究人员对ABPCs的分析逐步深入，鹿角能够快速生长的奥秘也随之揭开。利用表面特征标志物（FGFR2和CX43），研究人员将ABPCs从鹿角再生5天组织中分离出来进行研究。相比人类骨髓干细胞（BMSCs），ABPCs有更强的自我更新能力，以及更显著的成软骨和成骨的能力。裸鼠肾囊膜下异位成骨模型以及兔子骨缺损修复模型的实验结果，进一步证实ABPCs的骨骼修复能力显著优于大鼠BMSCs，为骨骼再生医学研究提供了一类新的干细胞类群。为了进一步研究鹿角快速生长的细胞和分子机制，作者对鹿角快速生长阶段生长中心的5个组织层进行了单细胞转录组测序以及Bulk转录组测序，发现ABPCs位于鹿角的尖部，提供了鹿角持续生长的干细胞池。通过与小鼠胚胎骨骼发育单细胞数据的比较，作者鉴定出了151个与骨骼发育相关的保守基因，涉及MAPK、BMP和TGFβ等信号通路。

这篇文章不仅揭示了鹿组织再生的分子基础和进化起源，而且在抗衰老、骨重塑和癌症方面具有潜在的意义治疗。值得注意的是，尽管鹿角生长迅速，但鹿并没有发生癌症，表明其肿瘤抑制机制不同于人类。如果这一机制能够被识别并进一步探索，它可以为癌症治疗提供一种新的方法。另外，组织再生是一种基本的生理组织自我修复或更新的过程。

鹿角干细胞系的发现为再生介质医学和骨重塑细胞治疗提供了可能性，并提供了理论支持。这种干细胞群的发现可能对治疗神经疾病也有积极作用。尽管abpc在人类疾病的治疗应用方面显示出希望，但在临床应用之前必须解决几个挑战，首先，道德和法律问题，比如知情同意，动物保护权利，基因编辑的界限等等必须考虑在内。此外，ABPC移植的可行性和安全性，它们对人类骨骼再生的功效不清楚。其次，临床abpc的使用存在安全风险，有可能受到免疫系统的阻碍排斥。最后，鹿角再生是一个周期性的过程，不是由受伤或创伤引发的，在鹿角广泛应用于临床前，需要进一步研究以充分了解鹿角干细胞再生的调控作用和机制。

2023年7月，中国药科大学李苏昕在CJNM第7期发表论述论文 “The circadian clock of anti-tumor immunity ”。评述文章为 “Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses”。

主要内容：免疫疗法通过利用内在免疫系统，彻底改变了癌症治疗。尽管人们极大地关注于开发一类免疫类新药物，但很少有人考虑它们在治疗效果上的一天中给药时间差异。事实上，免疫活动以昼夜节律的方式振荡（大约24小时周期）。新出现的证据表明，昼夜节律紊乱直接影响细胞分裂和代谢，这通常与多种类型癌症的预后不良有关。一些转录因子（如CLOCK和BMAL1）是哺乳动物昼夜节律起搏器的重要调节因子。据报道，通过高通量筛选鉴定或从天然产物衍生的越来越多的小分子与上述昼夜节律调节因子相互作用，有望成为候选药物。然而，它们影响肿瘤发生或肿瘤进展的潜在机制尚不清楚。因此，在免疫治疗的背景下，了解抗肿瘤免疫网络的日常节律具有重大的临床意义。

在最近发表在《自然》杂志上的一篇题为“Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses（树突状细胞直接调控昼夜抗肿瘤免疫反应）”的文章中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。他们发现，肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤。

紧接着，研究小组在免疫缺陷小鼠模型和缺乏谱系特异性昼夜节律功能的小鼠模型中发现，树突状细胞（最重要的抗原呈递细胞）和CD8+ T细胞发挥昼夜节律抗肿瘤功能，并控制着黑色素瘤的体积。

具体而言，研究团队发现，树突状细胞节律性地转移到肿瘤引流淋巴结（dLN），并调控肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的昼夜节律反应，进而影响肿瘤的生长。这个过程取决于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，而CD80则受到生物钟基因BMAL1的控制。

总的来说，这项研究为抗肿瘤免疫的昼夜节律提供了证据。然而，仍有几个问题有待解决。首先，根据这篇论文，当在宿主的活动期接种时，肿瘤比在宿主的休息期更具侵袭性。考虑到小鼠是夜间活动的动物，但人类在夜间休息，需要在更大的试验队列中仔细探索人类接种疫苗的最佳时机。其次，当小鼠被安置在12小时的反向暗光循环中（与明暗条件相比）时，观察到反向肿瘤生长模式，这表明节律效应可能被光所携带。由于昼夜节律钟的特点是在没有环境夹带线索的情况下持续存在，免疫功能和环境信号之间的相互作用特别有趣，值得进一步研究。第三，当前研究中显示的节律疗法选择癌症疫苗作为概念验证。它是否也适用于检查点阻断或CAR-T治疗？

这项研究进一步提出了基于cDC功能昼夜节律的免疫治疗最佳时间窗口。然而，在体内实现这一目标仍然具有挑战性，因为药物分子可能需要一段时间才能到达目标或在给药后从体内清除。以响应或脉动模式精确控制有效载荷释放的智能输送系统可能会有所帮助。另一种策略是重置先天时钟，使其与免疫药物的功能同步。在这方面，已经在改变时钟相位方面表现出巨大功效的天然产物可以作为佐剂来加强传统的免疫疗法。例如，腺苷类似物化合物3′-脱氧腺苷（虫草素）及其衍生物N6-苄基腺苷、3-脱氧腺苷（DAA）和7-脱氧腺苷（结核菌素）最近被鉴定对昼夜节律进行强有力和可靠的诱导。因此，这些天然产物推动昼夜节律超级复合体的快速分解，并在体内开始新的时钟振荡，这为以联合治疗方式与免疫药物同步提供了机会。

2023年8月，上海中医药大学李后开在CJNM发表论文 Microbial-host-isozyme:a new territory for understanding personalized responsestowards drug therapy 。评述的文章为“ Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target ”。

主要内容：临床上个体间对药物的反应差异很大，这就迫切需要精准用药来最大限度地减少患者的不良反应并最大限度地提高治疗效果。除了遗传因素外，越来越多的证据表明，肠道微生物组在影响药效学或药代动力学方面发挥着至关重要的作用。近年来，至少有两种方式证明肠道微生物组共同影响药物代谢或与宿主的疗效。一个是微生物对药物的代谢。Zimmermann等人系统地研究了微生物与药物之间的直接相互作用。他们发现，在271种选定的口服药物中，有2/3可以被至少一种菌株代谢。他们还验证了微生物编码的30种酶有能力将20种药物转化为59种候选代谢产物。肠道微生物群与药物之间的直接相互作用，包括化学修饰(如柳氮磺胺吡啶)、灭活(如地高辛)或毒性变化(如伊立替康)。另一种方式是药物在肠道细菌中的生物累积，从而改变药物的可用性和代谢。Klünemann等人研究了25种代表菌株对15种不同结构药物的耗竭情况。这项研究揭示了细菌和药物之间的70种相互作用，其中29种在以前的研究中没有报道，超过一半的新相互作用可归因于生物累积。最近，姜长涛的团队提出了一个新的微生物宿主同工酶(MHI)概念，在这项研究中，作者发现MHI广泛存在于肠道中，可以模拟宿主酶的功能，参与疾病的发生和发展。他们通过体外反应系统，以110种已报道的宿主疾病靶酶为基础，建立了一套完整的MHI评价体系。利用该系统，研究人员对健康志愿者的MHI活动进行了评估，发现71种MHI类型多样，功能全面。其中，DPP4是一种重要的MHI,它可以降低肠道渗漏小鼠的活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)并破坏葡萄糖代谢。西他列汀是一种DPP4抑制剂，广泛用于治疗2型糖尿病。作者证明宿主DPP4(hDPP4)抑制剂不能抑制mDPP4的活性，这是临床上对西他列汀治疗反应个体差异较大的重要原因。研究人员建立了一个针对mDPP4的高通量药物筛选系统。通过对约10.7万个小分子化合物的高通量筛选，他们发现，与hDPP4相比，daurisoline的衍生物可以选择性地抑制mDPP4的活性，并提高糖尿病小鼠的活性GLP-1水平和改善葡萄糖代谢。本研究提出了MHI的新概念，并探讨了mDPP4在影响西他列汀治疗糖尿病反应中的作用。姜的工作强调了MHI作为疾病治疗新的微生物靶点的潜力，以及理解个体间对药物治疗反应的新领域。

总的来说，这些研究表明，个人肠道微生物组的异质性可能通过微生物代谢、生物累积或MHI的活性共同影响个体间对药物的反应。这些发现也为解释为什么肠道中很少吸收的许多天然成分对疾病治疗有效提供了重要线索。在理解肠道微生物组在疾病或药物疗效中的作用方面，由于人类肠道微生物组本身的复杂性，以及技术挑战，例如开发合适的离体培养系统来模拟人体肠道微生物组的组成和功能的原位状态，我们仍处于冰山一角。总之，肠道微生物组在影响药效学和药代动力学方面的作用值得进一步探索，这对于促进临床精准医学和了解未吸收天然成分的作用具有重要意义。