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【2023评述合集第一弹】2023年1月-4月热门评述

时间：2023-12-13 来源：浏览：

【2023评述合集第一弹】2023年1月-4月热门评述

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2023年1月，中国药科大学庞涛研究员在CJNM发表热点评述 Fast-onset antidepressant targeting the nNOS-SERT interaction in the DRN。评述的文章为 “Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN”。

主要内容：重度抑郁症是最有害的精神疾病之一。基于抑郁是由于单胺类神经递质缺乏导致的假设，临床上开发了一系列抗抑郁药来抑制单胺的再摄取，尤其是5-羟色胺(5-羟色胺)和去甲肾上腺素。然而，基于单胺缺乏假说的药物起效缓慢，抑郁症患者通常不愿意服用。最近《科学》杂志上发表了一篇题为“通过将SERT与DRN中的nNOS分离来设计快速起效的抗抑郁药”的文章。研究人员发现，在慢性不可预测轻度应激(CUMS)小鼠中，中缝背核(DRN)中的SERT-nNOS复合物选择性地增加，从而增强了抑郁行为。作者使用nNOS和SERT编码质粒共转染的HEK293T细胞，筛选出一系列靶向nNOS SERT相互作用的化合物，并发现ZLL-7作为nNOS SER相互作用的阻断剂，可特异性降低脑DRN中的细胞间5-羟色胺浓度，给28d-CMS小鼠灌胃或腹腔内给药2小时后即可发挥抗抑郁作用。特别是，给药30分钟后即可在小鼠DRN中检测到ZZL-7,表明ZZL-7能够穿过血脑屏障。此外，ZZL-7作为一种快速起效的抗抑郁药，并没有像氯胺酮等其他抗抑郁药那样表现出不良副作用。这项研究发现，抗抑郁药ZLL-7起效快，克服了第三代抗抑郁药起效慢的缺陷。

但是这项研究有几个局限性，首先，尚不清楚ZZL-7的详细药代动力学，例如静脉注射ZZL-7(40 mg·kg ^-1 )后，其在血浆和28dCMS小鼠大脑中的浓度需要进一步研究。第二，作者仅证实ZZL-7对一般动作或运动动作、记忆或认知能力没有副作用，不会加剧攻击、成瘾行为或其他异常的脑电波活动；然而，目前尚不清楚ZZL-7在除大脑以外的其他组织中的潜在副作用、潜在的长期毒性和药物依赖性、甚至在灵长类动物中的有效性和安全性。第三，ZZL-7对其他抑郁症模型的治疗作用尚未被检验，如慢性约束应激模型、嗅球切除模型、皮质酮诱导的抑郁症模型。第四，本研究中给予40mg·kg ^-1 的ZZL-7，有效剂量数值较高，需要探索ZZL-7在非人类灵长类动物中的可能有效剂量。最后，SERT-nNOS偶联是否与临床抑郁症患者的抑郁行为相关，需要进一步研究其临床相关性。

总之，这项研究为进一步开发一流的快速起效抗抑郁药提供了一个新的靶点和先导化合物。鉴于传统中药已用于治疗抑郁症，有效的天然产物也可能为发现新型阻断剂提供宝贵的来源，这将进一步发展成为一类新的快速起效抗抑郁药。

2023年2月，湖北中医药大学刘洪涛教授在CJNM发表评述 Human symbiont Bacteroides xylanisolvens attenuates NASH through intestinal nicotine catabolism。评述的文章为 Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine。

主要内容：吸烟增加了许多疾病的发病风险，如癌症、慢性阻塞性肺病和冠心病。吸烟每年导致全球600多万人死亡。与从不吸烟的人相比，吸烟者的平均预期寿命减少了10年。尼古丁在吸烟过程中积聚在上消化道，这可能导致病理损伤。吸烟与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展呈正相关。然而，尼古丁与NAFLD相关性的潜在分子机制仍然未知。据《自然》杂志报道，吸烟期间肠道内积累的尼古丁加速了NAFLD的发生。这项研究表明，人类肠道细菌木聚糖拟杆菌能有效降解回肠尼古丁。

这项研究首先通过量化吸烟者和非吸烟者回肠粘膜、血清和粪便样本中的尼古丁浓度，证明了吸烟期间尼古丁在肠道中积累。令人兴奋的是，无菌（GF）小鼠的回肠尼古丁水平显著高于无特定病原体（SPF）小鼠，表明肠道微生物参与了尼古丁降解。接下来，作者进行了一项宏基因组学研究，发现木聚糖拟杆菌可能是主要的尼古丁降解剂。基于生物化学和遗传实验，研究人员发现木聚糖拟杆菌可以将尼古丁转化为4-羟基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（HPB）。接下来，作者研究了高果糖和高胆固醇饮食（HFHCD）喂养的小鼠肠道尼古丁聚集的作用，氨基转移酶和组织病理学分析表明，补充尼古丁促进了NAFLD的进展。

体外和体内实验显示了尼古丁可以磷酸化肠道AMPKα，作者进一步构建了AMPKα1和AMPKα2敲除的小鼠肠上皮细胞，并验证了在回肠AMPKα-1缺失的情况下，尼古丁不能激活AMPKα。接下来，作者证实尼古丁激活肠上皮AMPKα1，抑制鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的泛素化降解，促进鞘脂神经酰胺水平，并随后加重非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

最后，本研究抽样了83名NAFLD患者，分析了木聚糖拟杆菌与临床NAFLD进展之间的相关性。作者证明，在NAFLD患者中，木聚糖拟杆菌的丰度与脂肪变性评分和炎症呈负相关。此外，高浓度的肠道尼古丁是吸烟者NAFLD进展的危险因素。

这项研究表明，人们应该更加关注肠道微生物在药物药代动力学和药效学中的作用。尼古丁通过吸入、蒸发、贴片吸收或吞食尼古丁口香糖进入人体。尼古丁代谢主要发生在肝脏，但是人类肠道细菌木聚糖拟杆菌和其他尼古丁降解肠道细菌，如霍马切肠杆菌，都可以降解尼古丁。不同的细菌可能会将尼古丁分解成各种代谢产物，这些代谢产物可能参与尼古丁相关癌症、呼吸系统疾病和心血管疾病的发生。因此，未来有必要分离更多的尼古丁降解肠道细菌，并探索其代谢途径。

除了尼古丁，香烟烟雾还含有数百种化学成分（如亚硝胺、甲苯、苯和多环芳烃），这些化学成分会对人体健康产生不利影响。此外，这些化合物也可能进入消化道并在肠道中积累。因此，值得研究的是，香烟中的这些成分或其肠道细菌代谢产物是否促进了NAFLD等疾病的发生和发展。

2023年3月，海军军医大学张磊教授在CJNM发表评述，标题为 Total synthesis of lissodendoric acid A by [4 + 2] cycloaddition of transient cyclic allene 。评述的文章为 "Total synthesis of lissodendoric acid A via stereo specific trapping of a strained cyclic allene "。

主要内容： Lissodendoric acid A是manzamine生物碱家族的一员，由于其复杂的结构和良好的生物活性，是全合成的热门靶点。2017年，Stonik的团队从海绵Lissodendoryx florida中分离出lissodendoric acid A。相关研究表明，这种天然产物对含有Neuro 2a细胞的帕金森病模型具有治疗作用，并在一定程度上提高了6-羟多巴胺处理后这些细胞的存活率。Lissodendoric acid A的核心骨架含有共轭二烯、羧酸片段和两个立体中心（C8a是一个全碳季碳），这对全合成构成了严峻的挑战。自20世纪60年代以来，含有联烯的小环结构已被化学家视为一种非常规的瞬态中间体，其独特的化学结构使其具有很高的反应活性，可发生环加成、亲核加成、金属催化等多种反应。然而，与苯炔、环己炔、环辛炔在全合成中的应用相比，环联烯在复杂天然产物的全合成中报道较少。

最近，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Neil K.Garg团队在《科学》杂志上发表了一篇文章，题为“通过立体选择性捕获张力环联烯的方法合成lissodendoric acid A”。在这项工作中，Garg及其同事描述了通过区域选择性、非对映选择性和立体专一性捕获瞬时环联烯中间体来快速构建天然产物的氮杂十氢萘骨架，并成功在12步内以0.8%的总收率合成了lissodendoric acid A。

作者首先研究了氮杂环联烯前体在不同捕获剂作用下[4 + 2]环加成反应的区域选择性和立体选择性，结果表明，捕获剂的选择可以调节区域选择性，如富电子呋喃和缺电子的吡喃酮。此外，为了获得良好的立体选择性保留的环加成产物以及避免使用手性分离技术，他们对环联烯前体进行了改进。接下来，他们利用从市售材料合成的吡喃酮和环联烯前体，探索了吡喃酮片段合成和氮杂十氢化萘核心部分的组装。吡喃酮经双Ts化-叔丁酯化-Negishi偶联三步反应得到。氮杂环联烯前体的合成经1,4-加成/离去三氟甲磺酸-CBS还原-碳酸酯化-构型反转硅烷化四步反应得到。关键的[4 + 2]环加成过程是通过在-20°C下用CsF和Bu4NBr处理反应物来完成的，以73%的产率和>20:1的d.r.值得到理想环加成产物。为了完成lissodendoric酸A的全合成，作者首先用重铬酸吡啶将C3位氧化成羰基，然后在铜氢还原条件下发生1,4-还原，得到顺-氮-十氢化萘片段，实现了C4a烯烃的选择性还原。随后脱除二氧化碳和两个Boc保护基团后发生丙烯酰胺化以得到大环前体。用Grubbs第二代催化剂对该中间体进行处理，得到了收率为83%的大环化合物。最后，利用Das等人开发的方法选择性还原C3位的酰胺和C10位的α，β-不饱和酰胺，所得中间体用三氟乙酸处理，得到所需的天然产物lissodendoric acid A。

在这项工作中，作者和同事采用了以杂环联烯为前体的环加成策略，巧妙地组装了lissodendoric acid A的核心骨架，并简洁地完成了所需终产物的全合成。环联烯是一种具有高反应活性的瞬态小环中间体，自发现以来很少用于复杂天然产物的合成。Lissodendoric acid A的成功合成证明了环联烯在化学合成中是一种有用且功能强大的合成子，这将使环联烯化合物的广泛应用成为可能。当然，需要特别注意的是，本研究还需要进一步改进。例如，在关键[4 + 2]环加成过程中，富电子呋喃和缺电子吡喃酮等环联烯捕获剂的电子效应得到了体现。那么中性二烯捕获试剂是否也有类似的电子效应呢?此外，采用瞬态环联烯与吡喃酮[4 + 2]环加成法构建核心支架，虽然经过12步高效、简洁地合成了lissodendoric acid A，但总收率仅为0.8%，在后续的研究中可以进一步提高。

总的来说，具有生物活性的天然产物lissodendoric acid A是通过[4 + 2]循环加成得到的。这项工作证明了瞬态环联烯中间体可以作为合成化学中的关键合成块。

2023年4月，中国药科大学胡庆华教授在CJNM发表评述，标题为 Neutrophil CC1 plays a protective role in orthotopic liver transplantation: views from the perspective of natural compounds 。评述的文章为 Neutrophil CEACAM1 determines susceptibility to NETosis by regulating the S1PR2/S1PR3 axis in liver transplantation”。

主要内容：原位肝移植是治疗恶性癌症和终末期肝病的主要方法。然而，肝缺血再灌注损伤（IRI）被认为是原发性移植物功能障碍、急性或慢性组织排斥反应和器官损伤的主要危险因素，极大地限制了肝切除的适应症和边缘供肝的应用，严重阻碍了肝移植的应用。作为人类最大的先天免疫细胞群体，中性粒细胞被招募到损伤部位以增强肝细胞损伤，是肝脏IRI严重程度的关键生物学指标之一。活化的中性粒细胞可以释放中性粒细胞细胞外陷阱（NETs），这是一种新发现的细胞死亡途径，通过一种称为NETosis的细胞过程捕获和杀死病原微生物，在某些情况下导致组织损伤以促进无菌性炎症。癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1、CC1或CD66a）是小鼠和人类OLT受体中无菌IRI的检查点调节因子，在中性粒细胞表面高度表达。尽管在癌症研究中已经报道了NETs和CC1之间的串扰，但CC1在NETs释放中的作用仍不完全清楚。

最近发表在《临床研究杂志》上的一项题为“中性粒细胞CEACAM1通过调节肝移植中的S1PR2/S1PR3轴来确定对NETosis的易感性”的新研究表明，中性粒细胞CC1通过调节S1P-S1PR2/11PR3轴通过自噬信号负向调节NETosis，并减轻OLT后的IRI。在这篇文章中，Hirao等人使用药理学和遗传学方法系统地探讨了中性粒细胞CC1信号在IRI中的意义。作者首先在WT和CC1-KO小鼠中进行了OLT，发现受体来源的循环细胞的CC1-long（CC1-L）同种型对供体肝脏具有有益作用，并通过中性粒细胞的过继转移进一步阐明了CC1-L的细胞来源。由于鞘氨醇-1-磷酸（S1P）在CC1-KO小鼠对高脂饮食的反应中发展的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病机制中起到了生物活性脂质的作用，作者研究了S1P介导的NETosis是否受CC1信号调节。结果表明，CC1缺失的中性粒细胞实际上对S1P诱导的NETosis高度敏感；S1PR2信令加速了NETs，而S1PR3信令起到了制衡作用。自噬途径的功能障碍与包括IRI在内的多种病理状态有关。自噬是否促进或抑制NET的执行仍然存在争议，这可能取决于NETosis是如何诱导的以及自噬流量的大小。数据表明，S1PR2的刺激促进了p62的表达并增加了LC3B的脂质化，而S1PR3抑制了自噬流量。CC1信号传导也调节S1P刺激的溶酶体稳定性。与单独的S1P刺激相比，用巴非霉素A1（一种晚期自噬抑制剂）预处理的中性粒细胞表现出增强的NET形成。S1PR2的抑制恢复了组织蛋白酶D（CathD）在WT细胞中的表达，并抑制了H3Cit和p62蛋白水平，而不是在CC1缺失细胞中，这表明CC1信号调节了S1P刺激的溶酶体稳定性。同时，在人类肝移植活检样本中也观察到类似的现象，CC1-L/CathG比值低的患者血清H3Cit水平升高，而CC1-L/CathG比值与肝功能呈负相关。这些临床发现进一步强调了中性粒细胞CC1对OLT患者肝损伤和NETosis的保护作用。

总之，这项转化研究揭示了受体来源的中性粒细胞CC1-L同种型在小鼠和人类IR应激OLT中的调节功能。值得注意的是，活性氧（ROS）的过量产生是NET释放的关键环节，NET释放是肝脏IRI最具特征的病理表现之一。最近，天然化合物用于治疗肝脏IRI受到了特别关注，因为天然化合物具有强大的抗氧化和抗炎作用。例如，芍药苷是一种酚类化合物，通过抑制TLR4/MYD88/NF-κB炎症信号和调节体内MDA、SOD和GSH等还原酶的抗氧化财产来缓解肝脏IRI。作为川芎的主要化学成分，川芎嗪通过抑制中性粒细胞ROS的产生，然后抑制NET的形成，减轻了肝移植后大鼠的IRI。据报道，天然抗氧化剂咖啡酸和白藜芦醇可抑制中性粒细胞炎症反应和氧化应激，并改善肝脏IRI。这些发现表明，天然化合物具有巨大的预防IRI的潜力。