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Science：使用合成共进化和机器学习改造蛋白质互作界面

时间：2023-08-10 来源：浏览：

Science：使用合成共进化和机器学习改造蛋白质互作界面

WangLab 化学与材料科学

化学与材料科学

微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

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近日， 斯坦福大学医学院 K. Christopher Garcia教授团队 发表在 Science 上文章，标题为“Deploying synthetic coevolution and machine learning to engineer protein-protein interactions”。通讯作者是斯坦福大学医学院 K. Christopher Garcia教授 ，其课题组主要从事蛋白质受体-配体的识别以及蛋白质工程等领域的研究。

在进化生物学中，共进化意指多个物种之间相互影响的进化关系。类推到分子生物学，蛋白质内部或者互作界面中也常发生类似的协同突变，以维持蛋白质的功能。然而，在实验室中通过重组表达开发合成蛋白质共进化系统并非易事。一方面，使用“文库对文库”的混合筛选策略，可能面临难以分离离散共进化对的困难；另一方面，组合文库数量有限，在实验室难以采样整个序列空间。为克服这些困难， 作者开发了一套高通量筛选平台，用以研究蛋白质互作界面中的共进化；并利用机器学习方法，预测更大序列空间内的复合物结合稳定性。

为模拟蛋白质互作、同时便于实验中文库筛选，作者首先将待研究的两种蛋白连接为一条单链，并将其展示于酵母表面。如此，则能将两个文库之间的组合筛选转化为一个文库内部的组合筛选。随后，在连接处插入3C蛋白酶识别位点，在经历水解切割后，其中一种蛋白通过c-Myc标签仍共价附着在酵母表面；另一种蛋白质则通过蛋白间相互作用，与其连接的HA标签一同停留在酵母表面。最后，根据HA标签结合抗体分离相互作用的蛋白质对，并通过酵母克隆、DNA测序确定蛋白质序列。

使用Z结构域及其亲和体ZpA963用于模型验证。结果表明，在经历酶切、抗体分离后，存在互作的蛋白质系统得以保留（HA-tag在一段时间后仍维持在较高比例），而不存在互作的蛋白质系统（界面中六个残基均突变为Ala）则被除去；并且，HA-tag的比例与蛋白质系统的结合常数存在很好的线性关系，进一步证明该方法的有效性。