JTO | 再取进展！中国医学科学院王洁团队揭示晚期非小细胞肺癌的潜在治疗新策略

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含有表皮生长因子受体( EGFR  )外显子20插入(ex20ins)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 初治患者的治疗选择有限。

2023年9月27日， 中国医学科学院/北京协和医学院 王洁团队在 Journal of Thoracic Oncology （IF=20）在线发表题为“ Safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of YK-029A in treatment-naïve patients with advanced non-small cell lung cancer harboring  EGFR  exon 20 insertion mutations: A phase I trial ”的研究论文， 该研究进行了一项I期试验，旨在探究YK-029A在携带 EGFR 外显子20插入突变的晚期非小细胞肺癌初治患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

安全性分析包括108例患者。未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。最常见的治疗不良事件是贫血(50.9%)、腹泻(49.1%)和皮疹(34.3%)。多次给药后药物积累最小。28例 EGFR  ex20ins突变初治患者被纳入剂量扩展，26例被纳入疗效分析。根据独立评审委员会评价，客观缓解率为73.1%(95%可信区间[CI]， 52.21% ~ 88.43%)，疾病控制率为92.3% (95% CI, 74.87% ~ 99.05%)。 研究表明，YK-029A在具有 EGFR 突变的NSCLC患者中显示出可控的安全性和耐受性，并且在未经治疗的 EGFR  ex20ins突变患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。

另外， 2023年9月27日，中国医学科学院/北京协和医学院王洁团队在 Cell Reports Medicine  在线发表题为“ Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity ”的研究论文， 该研究表明内质网状氧化还原酶-1α (ERO1A)介导免疫抑制性TME并减弱对PD-1阻断的反应。 在治疗模型中，消融肿瘤细胞中的ERO1A可显著激发抗肿瘤T细胞免疫，并促进aPD-1的疗效。单细胞RNA测序分析证实，在抗PD-1治疗过程中，ERO1A与CD8 ⁺  T细胞的免疫抑制和功能障碍有关。在人类肺癌中，高ERO1A表达与新辅助免疫治疗后复发的高风险相关。 在机制上，ERO1A消融破坏了IRE1α和PERK信号活动之间的平衡，并在内质网应激的肿瘤细胞中诱导致命的未折叠蛋白反应，从而通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫（ 点击阅读 ）。