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Adv Mater | 中南大学艾可龙/吴畏开发新的纳米药物,精确抑制肠上皮细胞过度凋亡以有效治疗炎症性肠病

时间:2023-10-05 来源: 浏览:

Adv Mater | 中南大学艾可龙/吴畏开发新的纳米药物,精确抑制肠上皮细胞过度凋亡以有效治疗炎症性肠病

雅涵 iNature
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炎症性肠病(IBD)发病率的增加严重影响了患者的生活质量。 肠上皮细胞(IEC)过度凋亡破坏了肠道屏障,有害细菌定居,并引发持续性炎症,最终导致IBD的发生。目前的治疗方法在减少炎症方面效果较差。尽管通过直接阻止IEC凋亡可以有效治疗IBD,但这一方法的实现仍具有挑战性。

2023年9月25日,中南大学艾可龙及吴畏共同通讯在 Advanced Materials  在线发表题为“ Precisely Inhibiting Excessive Intestinal Epithelial Cell Apoptosis to Efficiently Treat Inflammatory Bowel Disease with Oral Pifithrin-α Embedded Nanomedicine (OPEN) ”的研究论文, 该研究开发了一种口服pifithrin-α(PFTα,一种高度特异性p53抑制剂)嵌入式纳米药物(OPEN),通过抑制过度的IEC凋亡来有效治疗IBD。

作为各种应激源的主要中枢,p53是决定细胞命运的核心要素,抑制p53能够有效减少IEC过度凋亡。OPEN可以显著减少因PFTα进入血液导致的脱靶和失活。随后,其能够特异性靶向IBD病变区域,抑制由过度IEC凋亡引起的病理事件。 与临床一线药物5-氨基水杨酸(5-ASA)和地塞米松(DEX)相比,OPEN的治疗效果显著。因此,OPEN治疗策略为IBD治疗带来了新思考。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性、非特异性炎症胃肠道疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,带来巨大的医疗负担。 IBD发病率显著增加,2017年全球患者达到680万人,严重影响患者的生活质量,增加肠癌发病率。 IBD的病理表现极其复杂,其特征为肠上皮细胞(IEC)过度凋亡、肠菌群异常、肠屏障破坏、炎症水平高和活性氧(ROS)水平高。多种病理因素糅合交织,使得IBD治疗极其困难。 目前,IBD治疗已成为一个热门研究领域,开发出5-氨基水杨酸(5-ASA)、地塞米松(DEX)、Janus激酶1 (JAK1)抑制剂(如托法替尼)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)抑制剂(如英夫利昔单抗)、整合素α4β7抗体(如vedolizumab)和白细胞介素-23A抗体(如Risankizumab)等数十种药物来减轻炎症。然而,这些药物对IBD的作用效果有限。如JAK1抑制剂(2022年获得FDA批准)的临床缓解率仅为22%–24%。
相当多的IBD患者需要手术切除患病的结肠并进行回肠造口术,使得患者的生活质量大幅度降低,感染风险明显增加。 这一难题主要由两个原因导致:第一,众多病理特征中,高炎症水平往往是其他病理因素的作用结果而非根本原因,如肠道微生物的失衡会在IBD诱发持续性炎症。如果不改善肠道菌群失调情况,仅进行抗炎治疗只能获得暂时的缓解;第二,目前临床药物普遍缺乏IBD靶向性,容易产生全身不良反应和危及生命的副作用。
越来越多的证据表明,IEC过度凋亡加速IBD恶化,其直接破坏肠上皮屏障功能,使细菌侵入粘膜下层,并诱导宿主炎症反应和ROS爆发式产生。 此外,凋亡的IEC为IBD致病菌群(如沙门氏菌和克雷伯氏菌)提供了关键的营养物质,促使致病菌定植,并诱导肠道菌群失调。从机制上讲,IEC凋亡主要由外因(如炎症因子)和内因(如ROS介导的损伤)等应激因素介导。P53是各种应激因子公认的作用中枢,是决定细胞命运的核心因子。P53作为转录调节因子,能够确保同应激信号对于细胞活性的精细调控。IBD中IEC凋亡主要是由p53过度表达和激活诱导的因此,抑制p53活性可能是一种IBD治疗的重要方法。 然而,因为p53抑制剂缺乏对IBD的靶向性,目前临床上没有用于治疗IBD的p53抑制剂。此外,作为一种长期进行性疾病,IBD治疗需要在其病变处长期供应p53抑制剂,但目前没有办法实现这一目标。
具有瓶状结构的OPEN纳米粒治疗IBD病变靶向机制示意图 (摘自 Advanced Materials 
近年来,多种纳米材料的优化显著提高了其生理稳定性、生物利用度和炎症部位靶向性。与传统的广谱抗生素不同,纳米材料在抗感染方面副作用较少,能够通过全面调节免疫系统提高治疗效果。 该研究开发了一种口服pifithrin-α(PFTα,一种高度特异性p53抑制剂)嵌入式纳米药物(OPEN),通过抑制IEC过度凋亡来有效治疗IBD。OPEN通过将PFTα嵌入具有抗氧化酶特性的黑色素纳米瓶(MNB)中制备而成,该纳米瓶含有一个小开口,能够有效装载PFTα。 胃酸性环境下,口服PFTα极易在血流中质子化,很快被代谢掉而不能到达IBD病变。相反,质子化PFTα可以牢固地包埋在MNBs中,口服后几乎没有PFTα泄漏。随后,由于单克隆抗体对IBD病灶的天然靶向性,OPEN可以持续且高度特异性地靶向IBD病灶。PFTα在接近中性的环境中去质子化,并从MNBs开口中缓慢释放。OPEN的治疗效果远超临床一线药物(5-ASA和地塞米松)。
具体而言,OPEN通过抑制p53的活性,大大减少IEC凋亡并促进IEC增殖以修复肠屏障。而且OPEN有效抑制了ROS水平和炎症因子水平,最终恢复肠道细菌平衡。 该过程通过抑制IEC凋亡-营养供应,减少有害细菌集群实现。此外,由于其优异的生物相容性,OPEN可以通过胃肠道有效排泄,在治疗剂量下不会产生毒性。 目前并无抑制过度IEC凋亡的方法,该研究通过靶向加速IBD恶化的关键病理特征,从逆转过度IEC凋亡的角度为高效IBD治疗带来了新的方案。
参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309370

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