嵌合抗原受体和调节性T细胞——移植中人类白细胞抗原特异性免疫抑制的潜力丨Engineering

嵌合抗原受体（CAR）是过继细胞疗法（ACT）细胞设计和生产的一项突破。 表达这种受体的CAR-T细胞通过在合成构建体中包含抗原特异性结合区而被重新定向到预定的靶点。程序化特异性细胞的优势已在许多异种移植模型中得到证实，显然，与未修饰的细胞相比，抗原特异性细胞具有更高的准确性、效力与更少的脱靶效应。在调节性T细胞（Treg）内诱导CAR表达已被提出作为自身免疫性和炎症性疾病、移植物抗宿主病（GVHD）和器官移植排斥反应的一种假定治疗方法。

由于CAR （图1） 作为一种潜在的免疫调节工具的价值得到认可，它正在迅速占领免疫治疗领域。 CAR-Treg在早期的小鼠研究中的功效与多克隆对应物相比，更能防止实体器官的排斥症状，这有力地证明了这项技术值得大力研究。现有描述以移植耐受为目的的CAR-Treg生成的研究已经确定了CAR-Treg的耐受性活性和单链片段变量（scFv）的抗原偏好，并提供了一些关于体内持久性的信息；尽管如此， 对于长期的CAR-Treg治疗，仍然存在其他问题。

图1.  CAR的模块结构。CAR的结构可以根据感兴趣的目标和功能来修改。ScFv片段具有抗原特异性，通常来源于针对目标抗原的mAbs。铰链结构是一个可选的组成部分，可以增加细胞因子的产生，增强增殖，或促进跨膜迁移。跨膜结构域将EC组分固定在IC组分上，也可能在信号转导中发挥作用。成本刺激结构域可以影响信号转导，增加细胞扩张率，并防止T细胞衰竭。它们可以单独使用或组合使用，这取决于所需的效果。第四代CAR-T细胞引入了产生细胞因子的转基因，有助于细胞的抑制或毒作用，这取决于其目的。IgG：免疫球蛋白G；IgD：免疫球蛋白D；OX40：肿瘤坏死因子受体超家族成员4；ICOS：CD278；CD40L：CD40配体；M _ϕ ：巨噬细胞；TLR：Toll样受体。

CAR-Treg作为同种异体移植受者的耐受性介质具有巨大的潜力，应该得到更多的关注。因此， 英国牛津大学的Fadi Issa研究团队对现阶段CAR-Treg的研究进行了回顾 ，以突出这一领域的需求并鼓励更多的研究工作，同时确定在实验研究进展到临床应用之前必须解决的信息缺失领域问题。

研究结果表明，携带常用CD28共刺激结构域的CAR具有足够的抑制能力来防止体内同种异体移植排斥反应，但表现出持久性的降低，这可能归因于导致早期衰竭的基础激活水平。 有必要探索其他共刺激域的结合，并确定它们对Treg的激活、增殖和强直信号传导的影响。 更长的持久性意味着两次输注之间的时间跨度更大，从而减少了患者的药物负担和生产新批次CAR-Treg相关的制造成本。

仍有待克服的主要障碍是人类白细胞抗原（HLA）特异性CAR-Treg在体内的未知安全状况。 尽管美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已经批准了两种基于CAR的疗法用于癌症治疗，但临床试验的结果表明了有关CAR疗法的安全性的几个问题。尽管到目前为止还没有临床试验可以提供关于CAR-Treg对人类的不良影响的报道，但通过常规CAR-T细胞疗法进行的观察可用于创建预期的潜在副作用的全部内容。但是，Treg亚群的独特功能可能会在移植方面带来一系列尚未确定的新问题；例如，旁观者抑制和耐受环境的创造可能会促进病原体和恶性细胞的存活，造成与传统免疫抑制剂下的长期影响。因此， 在这一领域能够超越临床前研究之前，对潜在的不良反应、最佳剂量和过继转移的时机进行彻底检查是至关重要的。 如果可以缓解安全问题，并且如果完成进一步的研究以提高对体内CAR-Treg行为和动力学的理解，那么HLA特异性CAR的治疗益处是其在移植中的应用非常乐观的一个原因。

关键词：嵌合抗原受体（CAR）；调节性T细胞；异性免疫；CAR设计；基因编辑

以上内容来自：Sabrina Wright, Conor Hennessy, Joanna Hester, Fadi Issa. Chimeric Antigen Receptors and Regulatory T Cells: The Potential for HLA-Specific Immunosuppression in Transplantation [J]. Engineering, 2022, 10(3): 30-43.