首页 > 行业资讯 > 【药化】1,3-顺式-苄基四氢异喹啉类多位点结合型流感病毒PAN抑制剂的结构优化

【药化】1,3-顺式-苄基四氢异喹啉类多位点结合型流感病毒PAN抑制剂的结构优化

时间：2023-01-08 来源： 浏览：

【药化】1,3-顺式-苄基四氢异喹啉类多位点结合型流感病毒PAN抑制剂的结构优化

X-MOL资讯
X-MOL资讯

X-molNews

“X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研，坚持“原创、专业、深度、生动”。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的最新论文，支持个性化浏览。

收录于合集

注：文末有 研究团队简介 及本文 科研思路分析
流感病毒（IFV）的爆发给全球人类的健康和生命造成了严重危害，小分子药物依然是防治流感的主要手段。近日， 华南农业大学宋高鹏 团队联合 南方医科大学刘叔文 团队以天然核酸内切酶（P A N ）抑制剂D, L-氢溴酸劳丹素（ LDS ）为hit，通过对 LDS 与P A N 复合物结构生物学信息的分析，运用多位点结合策略，对 LDS 进行基于靶标结构和多样性导向的结构修饰， 经过多轮的hit-to-lead结构优化从而发现了具有广谱抗病毒活性尤其是在抗耐药性方面有所突破的抗流感病毒候选药物。

在流感病毒的生命周期中，核酸内切酶（P A N ）通过“cap-snatching”的方式来夺取宿主mRNA的cap帽状结构用于病毒自身mRNA转录，其已成为开发新型抗IFVs药物的重要靶点。P A N 抑制剂巴洛沙韦（简称BXM，商品名Xofluza）作为目前临床上药效最强的抗IFVs药物，已在日本和美国上市，用于治疗甲型和乙型流感，该药物也是近二十年来全球唯一的一个已上市的口服抗流感病毒药物。值得警惕的是，科研工作者已在巴洛沙韦治疗的患者体内发现了Ile38T突变的A/H1N1pdm和A/H3N2毒株，该突变使得BXM有效治疗剂量下降了67-233倍。尽管Ile38T突变的流感毒株仍未在全球范围内爆发，但是迫切需要开发具有新颖作用机制的PA-Nter抑制剂来应对上述耐药病毒株或其它重组病毒株的出现。
华南农业大学团队发现了一类基于1,3-顺式-苄基四氢异喹啉为结构骨架的新型多位点结合型流感病毒P A N 抑制剂，其能够同时靶向P A N 的催化中心-口袋3和口袋4。本研究通过抑酶活性、细胞水平及动物（小鼠）水平的抗病毒活性评价，发现了多个具有高活性、低毒性性、抗耐药的先导化合物。在进一步的初步成药性评价中，发现先导化合物 35 具有较高的代谢稳定性和较低的体内外毒性，是具有广阔开发前景的抗流感病毒候选药物。

这一成果近期发表在 Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是华南农业大学硕士研究生 廖奕贤、刘铭健 和南方医科大学硕士研究生 叶艺璐 。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Identification of N- and C-3-Modified Laudanosoline Derivatives as Novel Influenza P A N Endonuclease Inhibitors
Yixian Liao, Yilu Ye, Mingjian Liu, Zhihao Liu, Jinshen Wang, Baixi Li, Lijian Huo, Yilian Zhuang, Liye Chen, Jianxin Chen, Yongfeng Gao, Xiaoyun Ning, Sumei Li*, Shuwen Liu*, and Gaopeng Song*
J. Med. Chem ., 2022 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00857
宋高鹏博士简介

宋高鹏，华南农业大学制药工程系副教授。2009年于中国海洋大学取得博士学位，2010年4月起就职于华南农业大学，2017年至2018年在美国密歇根州立大学做访问学者。
研究领域是抗病毒药物的设计、合成与生物活性研究。在相关领域发表SCI论文30余篇，包括以通讯作者发表的 J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. Chem. 等。获授权发明专利5项。曾获得2012年国家自然科学基金青年项目，2020年国家自然科学基金面上项目等。
科研思路分析
Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？
A： 如上所述，我们的研究兴趣是研究开发多位点结合型新型的流感病毒P A N 抑制剂。本论文以天然P A N 抑制剂 LDS 为hit，以P A N 的催化中心、口袋3和口袋4为药物设计的靶点，运用多位点结合策略，设计并合成了包含多样性取代基类型的三位点结合型苄基四氢异喹啉衍生物。幸运的是，我们通过抑酶活性、细胞水平及H1N1感染小鼠模型的抗病毒活性评价，发现多个具有广谱抗病毒活性及抗耐药的先导化合物，这为开发新型抗流感病毒药物奠定了重要基础。
Q：研究过程中遇到哪些挑战？
A： 本项研究中最大的挑战是如何确定药物小分子与P A N 的结合模式，找到衍生化的设计依据，以获得具有新颖结合模式的三位点结合型流感病毒P A N 抑制剂。在这个过程中，我们团队在基于计算机辅助药物分子设计方面的经验积累起了至关重要的作用。
此外，这项研究属于交叉学科的研究，其中需要蛋白结构生物学方面的背景知识，而我们的团队的成员主要来源于化学和分子药理学专业，因此在药物分子与蛋白共结晶方面的研究缺少经验，未来希望有相关领域的研究者一起合作将该研究推动到更高的层次。
Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？
A： 本研究发现了一类靶向P A N -口袋三-口袋四的新型多位点结合型流感病毒P A N 抑制剂，在初步成药性评价中，发现先导化合物 35 具有较高的代谢稳定性和较低的体内外毒性，是具有广阔开发前景的候选药物。本研究为以后基于靶标结构发现髙活性、高选择性和抗耐药性的P A N 抑制剂奠定了坚实的基础。
点击“ 阅读原文 ”，查看  化学 • 材料  领域 所有收录期刊

版权：如无特殊注明，文章转载自网络，侵权请联系cnmhg168#163.com删除！文件均为网友上传，仅供研究和学习使用，务必24小时内删除。
相关推荐
热门信息