【有机】北京大学雷晓光团队：天然产物Fargesone A的首次仿生全合成与生物机制研究

作为核受体家族中的重要一员，法尼酯X受体 FXR（Farnesoid X Receptor） 高丰度表达于肝脏和小肠，对于维持体内的代谢稳态具有重要的调节功能。大量的体内外生物学功能研究已经证实 FXR 是一个有价值的药理学靶标，所以 FXR自发现以来便成为机体代谢性疾病药物研发的热门靶点之一。但目前为止仅有胆酸衍生的奥贝胆酸OCA（Obeticholic acid）作为FXR的激动剂被FDA批准用于原发性胆汁性肝硬化的治疗，针对非酒精性脂肪肝的治疗处于临床Ⅲ期阶段，但OCA在多个临床试验均出现了包括严重瘙痒在内的诸多副作用。鉴于FXR重要的生物学功能及具有临床转化价值调节剂的不足，开发具有新型化学骨架的FXR调节剂作为药物先导小分子，以期望衍生出更加安全有效的FXR靶点药物来满足目前临床实际用药的需求具有重要科学意义。

近日， 北京大学 化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心 雷晓光 教授课题组在美国化学会核心期刊 JACS Au 杂志在线发表研究论文， 发现天然产物Fargesone A是一种新型的FXR核受体小分子激动剂，具有治疗肝脏疾病药理活性，并首次完成了该天然产物的高效、仿生全合成。

FXR的调节剂能够有效地调控FXR对辅调节因子的动态性募集和释放过程，利用这一特点设计了蛋白水平基于微珠的AlphaScreen高通量筛选体系，高效筛选了包含2700个天然产物的分子库，作者最终鉴定到来源于中药辛夷的天然产物Fargesone A是一种高亲和力的选择性FXR激动剂，能够在蛋白和细胞水平高效地激活FXR（图1）。

图1. 高通量药物筛选鉴定出Fargesone A是一种新型的FXR激动剂

Fargesone A从植物中直接分离的得率极低，为了解决这一问题，作者从商业可得的原料出发以9 步反应完成了Fargesone A及其同家族两个天然产物的首次不对称全合成。此路线利用仿生合成策略可以大量合成目标天然产物，解决了后续生物研究的天然产物来源匮乏问题（图2）。

图2. Fargesone A的高效、仿生全合成路线

随后作者确认了Fargsone A在小鼠体内的药代动力学参数，并在胆管结扎（bile duct ligation, BDL）的小鼠动物模型上证实了Fargsone A能够诱导系列FXR靶基因的表达，且对肝脏炎症及纤维化具有不错的疗效。

综上所述，作者通过高通量筛选发现了一种新型骨架的FXR天然产物激动剂Fargesone A，通过系列生物学活性测试证实了其作为FXR激动剂具有良好的保肝功效，并发展了其首条高效的不对称全合成路线（图3）。可以预期对Fargesone A进行成药性的衍生优化创造出具有优化结构的其他衍生物，将有可能为开发治疗FXR相关肝病的候选新药提供一种有效途径。

图3. 天然产物Fargesone A的全合成与生物机制研究

文章的共同第一作者为北京大学前沿交叉学科研究院/北大-清华生命联合中心的博士研究生 郭富生 和北京大学化学学院的博士研究生 陈恺骐 ，通讯作者为北京大学化学学院、北大-清华生命科学联合研究中心 雷晓光 教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Biomimetic Total Synthesis and the Biological Evaluation of Natural Product (−)-Fargesone A as a Novel FXR Agonist

Fusheng Guo, Kaiqi Chen, Haoran Dong, Dachao Hu, Yihui Gao, Chendi Liu, Surat Laphookhieo, and Xiaoguang Lei*

JACS Au , 2022 , DOI: 10.1021/jacsau.2c00600

导师介绍

雷晓光

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