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酶赛生物黄勇开：生物制造时代，如何破解 “想用酶却无酶可用” 的尴尬局面

时间：2023-07-07 来源： 浏览：

酶赛生物黄勇开：生物制造时代，如何破解 “想用酶却无酶可用” 的尴尬局面

SynbioCon 2023 生物基能源与材料
生物基能源与材料

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在双碳语境下，制药和精细化工领域的工业升级意味着必然向绿色可持续的生化生产技术演变。而近些年兴起的生物催化与合成生物学浪潮，更是助推这一过程的快速演进。
不过需要指出的是，尽管这几年有弗朗西斯 • 阿诺德教授等大牛 不断寻求新的酶催化反应类型突破，也有人工智能算法、高度自动化设备和大量分子生物学底层工具创新的引入在推动生物制造行业发展 ，但至今用于商业规模生产的 工业酶数量依然是有限的 。比如在手性药物合成和大宗化学品规模生产领域，化学催化剂的应用依然是主流。
导致这一现象的主要原因是 酶催化方法的发展受制于两个因素 ：第一，在实际应用时，许多酶的使用成本难以达到生产要求；第二，许多酶的性质不适合于工业应用，如底物谱很窄、在工业反应条件下稳定性较差、对各种非天然底物的立体和区域专一性不高等。
因此，不少企业面对着 “ 想用酶却无酶可用 ” 的尴尬局面。
01
高效的工业酶是不易得的
工业酶被誉为生物制造产业的“芯片”。 酶赛生物黄勇开董事长 在接受 DT新材料《生物基生态》杂志专访 时表示 想要获得合成某种化学品所需的酶并不容易，因为这不仅需要在自然界找到合适的酶，还需要对酶进行 “人工改造” 。
黄勇开 系新加坡国立大学药物化学博士，在生物智造行业拥有十多年研发与产业化经验，曾在国际知名合成生物学企业 Codexis 和药企巨头默沙东任职。在 Codexis 时期，他曾带领团队参与面向默克、诺华等制药巨头的多个酶法研发项目。2013 年底，黄勇开与另 5 位创始人共同设立宁波酶赛生物工程有限公司。经过10年的发展，如今该企业已成为一家在中国、德国和新加坡设有分支机构的生物技术公司。
酶赛中国总部
改造酶之难，难在工业的生产目标通常是人造化学品 。黄勇开解释道：“举个例子，像材料行业、药物行业有很多新化学品发明。之所以用上‘新’这个字眼，意味着我们人类现在用的材料和药物都是近 100 多年来化学家的发明。这句话你反过来理解，就是说在 100 多年前，自然界中并没有出现过这些化学品。哪怕自然界中有再多的酶，要这些酶去处理这种人造化学品的合成，是近似于不可能的。”
“因此，想获得真正能合成某种化学品所需的酶并不是顺手拈来的，尤其是在期望获取在生产效率、成本和质量各方面都能达到很好效果的酶的时候。”黄勇开认为，行业中深受“想用酶却无酶可用”的困扰。
那么， 如何才能获得 “在生产效率、成本和质量各方面都能达到很好效果的酶 ” 呢？
这里就不得不提及 2018 年诺贝尔奖得主弗朗西斯 • 阿诺德（Frances H Arnold）。20 世纪 90 年代初，阿诺德教授与皮姆•施特默尔博士（Pim Stemmer）创建了“酶定向进化”技术，并用它来快速改变酶的功能。这是一项革命性的技术，允许人们在实验室里就可以充分演绎达尔文提出的“进化论”，构建酶的大量突变体并针对特定应用场景进行筛选，最终获得最适用的酶。目前，这项技术已被全球大量的实验室采用，再配合对大数据的挖掘，人们可以更加高效地改造酶以提高酶的各项性能。
酶赛合作工厂内部
02
贴合下游生产需求，满足行业生产需求
不过在实际生产中，从开发出所需的工程酶到工程酶能投放于工业生产，仍然还有不小的距离。因为在酶催化技术的产业化落地过程中，还涉及发酵工艺、催化反应工艺、工程放大、安全环保等问题，这与酶的定向进化是不同的知识范畴。
由此，黄勇开也指出， “就酶定向进化这个方法论来说，其本质上是蛋白质工程技术，在实验室开展的门槛并不高，目前挺多企业与科研院校都在采用，对天然的野生型酶进行突变和筛选。但是你放眼全球， 真正能深度工程化改造酶并实现化学品的商业化绿色生产，同时也能专业提供酶定向进化服务的企业其实不多 。在中国，酶赛是该领域的代表型企业。我们在这方面专利文献量和产业化产出结果，都说明了我们的研发产出能与行业实现良好的结合。”
如今，酶赛的研发服务客户 囊括全球 Top20 药企和全球Top10 精细化工企业 ，而且该公司已有 18 款药物中间体和食品饮料添加剂产品已实现商业化。黄勇开如此解释赢得客户认可的原因：“对酶赛来说，客户欣赏我们底层技术的前沿性。此外，我们了解制药、食品或精细化工行业在生产过程中落实生物制造技术所面对的具体挑战，并且能够实质性解决这些挑战以实现化学品的稳定和规模化生产。这些都是我们客户很看重的专业能力。”
在黄勇开看来， 真正做好的蛋白质工程要同时满足两个要求 ：“第一个是 生产成本和质量的要求 。通过蛋白质工程改造后的酶是否真的能满足生产需求，这一点很关键。第二个是 蛋白质工程的周期 。自然界里的酶的进化是一个以万年计的过程，而我们却要在实验室里高效快速地“进化”出满足各种工业应用场景的酶，这涉及研发效率的问题。”
以上两点放在商业竞争层面来考量，分别意味着：其一， 要充分了解下游客户的生产环节 ，构建最终高效的生产系统；其二， 要更有效、更快速地探索酶的多样性 ，这涉及到将酶催化反应的数字化模型、实验室自动化和智能化等方面的新技术融入到整个酶定向进化环节中。
▲ 酶赛生物的研发平台 BioEngine® 以及 BioNavigator®
当然，对商业的深度理解无疑是建立在过硬的业务能力之上。酶赛在公司内部搭建起的两大底层技术平台—— BioEngine® 酶定向进化平台 和 BioNavigator® 酶虚拟技术平台 ，不断帮助酶赛丰富不同的酶库以及积累高质量数据，才使酶赛一步步获得今天的市场地位。这些核心技术也普遍被相关领域的国际大型公司视为其立足市场的根本。
03
生物法和化学法肯定是相辅相成的
作为一名技术型企业家，在创业这些年里黄勇开亲历了 国内制药行业逐步接纳生物法的态度转变 。从 2013 年国内制药行业普遍“没听过酶催化”，到如今在合成生物学热潮和双碳热潮下很多企业主动要求 “想用生物法、不想用化学法”，对酶赛来说，现阶段无疑是加速发展的重要契机。
“国内与国外市场的一个变化是，这几年它们的同步性越来越高了。如今国内制药行业已经会主动思考，使用酶催化的方法是否能在成本与质量上取得优势。”黄勇开说。
不过关于生物法与化学法的竞争，黄勇开觉得，“这对行业来说是一个平衡， 生物法跟化学法肯定是相辅相成的 。 纯粹强调生物法可能有点矫枉过正。 ”
是否要用生物法，某种程度上更涉及选品的智慧。在这种选择上，黄勇开更倾向于同时站立在商业和社会发展的角度，来衡量使用生物制造技术的意义。“这包括 经济价值、商业价值和社会价值 。”
近些年，酶赛也在不断扩展自己的能力圈，试图与更多类型的行业产生连接。“ 我们在考虑，酶赛为制药行业、食品行业甚至香精香料、日化、农业、环保、材料等不同行业寻求进一步发展的动力是什么？ 我们看到目前不少化学品的合成过程面临安全压力、环保压力或者由于生产方式不理想而带来的成本压力。 在酶赛，我们致力于通过酶创新去实现更优的化学品合成方式，这是我们去接触不同领域背后的重要动力 。”黄勇开说。
目前， 酶赛的合作产品管线丰富，在制药、食品、保健品以及其他绿色化工行业都已陆续作了铺垫 。迄今合作工厂体系的产能覆盖吨级至千吨级，产业价值有目共睹。
全球的生物制造产业赛道前景广阔。对于未来的发展，黄勇开表示，一方面将在技术上持续投入、保持国际国内的领先优势，另一方面也会陆续推动行业内前沿的酶开发与反应类型的创新。

SynbioCon 2023

酶赛生物 作为本届 SynbioCon 2023（8月23-25日 浙江·宁波） 的 协办单位 ， 黄勇开博士将出席大会演讲 ，同时，酶赛生物将展示相关产品， 展位号： A22 ，欢迎行业出席参会交流！

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