中国农业大学研究团队：用于精准和响应性治疗胞质耐药菌的刚性药物递送系统 | Engineering

细菌耐药性是全球关注的公共卫生问题，例如，金黄色葡萄球菌（ S. aureus ），尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）会引起慢性和复发性感染，从而使人类和动物遭受严重疾病和死亡威胁。细菌通过多种进化策略来抵御抗菌药物杀伤，如抗菌药物耐受性的出现，抗菌药物耐受性还可以促进体内细菌耐药性的快速发展。令人担忧的是，由宿主介导的抗菌药物耐受性是普遍存在的，并且对于不同种类的胞外菌来说，这一现象在很大程度上被严重低估，例如 S. aureus 可以在巨噬细胞或上皮细胞中持续存在和复制，以耐受高水平的抗菌药物。进一步发现细胞内病原体作为“特洛伊木马”（Trojan horses）加剧了细菌耐药性危机。自20世纪80年代后期以来，美国食品药品监督管理局（FDA）几乎没有批准任何新类别的抗生素。因此迫切需要替代干预策略通过恢复现有抗菌药物的疗效来对抗胞质病原菌感染。

中国农业大学朱奎研究团队在中国工程院院刊《Engineering》2022年8月刊发表了题目为《用于精准和响应性治疗胞质耐药菌的刚性药物递送系统》的研究性文章，基于纳米颗粒刚性可增强细胞摄取，制备了涂有细菌响应性磷脂的刚性功能化纳米颗粒（RFN）以促进内吞作用，从而增加细胞内抗菌药物累积。文章以MRSA和致病性蜡样芽孢杆菌为模型，RFN在4 h内清除了99%的多重耐药（ MDR）细菌，证明了其精准递送和高抗菌疗效。文章通过改变表面的磷脂成分来调节静电效应，实现了RFN精准靶向溶酶体和重新编程其在细胞内分布。文章表明，RFN在由MRSA引起的伤口感染和菌血症动物模型中显示出高疗效，综上所述文章提供了一个易于调控的刚性递送系统，该系统具有响应释放特性，并且通过抗菌药物胞内重分布提升抗菌疗效，为未来针对胞质细菌感染的精准治疗提供新思路。

文章表明，纳米颗粒是一种很有前景的递送系统，可通过表面修饰或调整粒径大小来增加细胞内药物累积。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）作为药物递送载体具有高比表面积、良好生物相容性和可生物降解性等优势，从而引起广泛关注。然而，MSN的力学性能在很大程度上被忽略。同时，对于MSN等固有刚性纳米颗粒如何调控细胞摄取尚不清楚。纳米颗粒的刚性在将药物分选并集中到不同的亚细胞区室中起着至关重要的作用，因此刚性调节递送系统具有靶向宿主胞质细菌的应用潜力。此外，环境响应型药物递送系统通过减少抗菌药物选择性压力和提高抗菌效率来改善治疗效果，具有良好的发展前景，例如纳米凝胶、自组装纳米颗粒和仿生材料等通过识别内源性刺激用于可控药物释放，已经取得了很大进展。精准治疗与刚性调节细胞摄取的结合为未来设计智能抗菌药物递送系统以对抗MDR细菌病原体提供启示。

值得注意的是，文章设计了易于合成且具有高生物相容性的磷脂涂覆二氧化硅纳米颗粒，用于实现刚性增强细胞摄取和装载抗菌药物的胞内重分布。MSN作为RFN递送系统的核心骨架，在装载抗菌药物后，经过磷脂涂覆后形成响应性外膜，由此获得RFN。RFN通过刚性增强细胞摄取和抗菌药物响应性释放的功能，达到精准对抗细菌病原体目的。此外通过调节RFN的磷脂成分来实现抗菌药物的胞内重分布，从而提高抗菌效率。RFN可以很容易地具备精准识别、刚性增强内吞作用和重新编程胞内分布的能力，因此RFN为未来对抗胞质细菌感染提供了有潜力的递送系统。

以上内容来自：Shaoqi Qu, Xiaoyong Huang, Xiangbin Song, Yifan Wu, Xiaowei Ma, Jianzhong Shen, Kui Zhu. A Rigid Nanoplatform for Precise and Responsive Treatment of Intracellular Multidrug-Resistant Bacteria [J]. Engineering, 2022, 15(8): 57-66.