上海交通大学陈海峰课题组与宇道生物团队JCIM | 首款变构蛋白特异的分子力场

英文原题：

Research and Evaluation of the Allosteric Protein-Specific Force Field Based on a Pre-Training Deep Learning Model

通讯作者:   Jian Zhang, 上海交通大学医学院；Hai-Feng Chen, 上海交通大学；Zhengtian Yu，宇道生物

作者： Xiaoyue Ji, Xiaochen Cui, Zhengxin Li, Taeyoung Choi, Ying Wang, Wen Xiao, Yunshuo Zhao, Jinyin Zha, Jian Zhang,* Hai-Feng Chen*, Zhengtian Yu*

变构（Allosteric regulation）是生物大分子普遍存在的一种生物学调控方式，通过底物活性位点外的变构位点（Allosteric site）干预来触发构象动态变化，实现激活或者抑制的功能改变。由于蛋白在变构过程中不仅发生分子内通讯，且构象变化产生的位点空腔出现更为短暂，造成传统力场难以捕捉，如能针对变构效应的上述特征去开发特异分子力场，不仅有助于阐明变构机制并捕捉隐式变构位点，更为重要的是，为难成药靶点的原创新药突破提供了药物设计的源头。

陈海峰教授课题组与宇道生物团队从分子力场底层构架出发，基于宇道自主开发的 AlloMatrix 变构蛋白数据库，通过 Deep Learning 框架进行大规模力场参数优化，开发的变构特异性力场 APSF 在八个体系测试中可有效捕捉到变构效应，成功了复现这些体系中已知的变构位点，并挖掘出传统力场难以识别的隐式变构位点和深层变构位点，实现了对变构效应的高效精准发现。

APSF 力场能够实现变构位点的高效精准发现。以隐式变构位点体系 TEM-1为例，Apo 状态中，APSF 在小于200 ns的模拟时间内就取得了稳定的蛋白构象，同时捕获了变构口袋打开的动态构像（下图B），其体积接近晶体结构下的变构位点大小。从另一个维度看，α11 G245残基与 α12 I279残基间的距离为12 Å，这也表征了变构口袋的形成过程（下图B/D）。而传统力场ff14SB和 CHARMM36m 的模拟均未观察到隐式变构口袋的打开过程（下图A/C）。

基于 APSF 的分子动力学模拟在变构蛋白体系中表现出了良好的性能，能够有效地采样和提取变构特征。相较于传统动力学模拟力场，APSF 对蛋白体系的变构构象的采样效率更高、对变构口袋的捕捉更加精准，能够更为有效的发现变构效应与开发变构位点药物。