首页 > 行业资讯 > “铋”有奇效：Nat. Chem.报道苯酚间位选择性C-H键芳基化

“铋”有奇效：Nat. Chem.报道苯酚间位选择性C-H键芳基化

时间：2023-02-05 来源：浏览：

“铋”有奇效：Nat. Chem.报道苯酚间位选择性C-H键芳基化

原创 X-MOL X-MOL资讯

X-MOL资讯

微信号 X-molNews

功能介绍 “X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研，坚持“原创、专业、深度、生动”。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的最新论文，支持个性化浏览。

收录于合集

芳香亲电取代（EAS）反应是化学合成的基础反应之一。据统计，超过45% FDA批准上市的药物，以及迄今为止合成的约1000万种化合物中的三分之一，都是通过EAS进行苯类环的官能团化。当然，EAS并非完美无缺。如图1a所示，给电子取代基既能活化芳环进行EAS，又能导向自身邻位或对位取代，从而导致了相对较少的苯类取代模式（图1b）。此外，由此产生的对1,4和1,2,4关系的偏向在带有强给电子取代基的苯类化合物（如苯酚）中尤其明显（图1c）。因此，迫切需要发展一种策略来克服EAS的刚性区域选择性以便加快制备无法通过现有方法合成的苯系物。

英国 诺丁汉大学 的 Liam T. Ball 教授研究团队设想如果可以阻止在区域化学上有利的σ-配合物直接转化为预期的EAS产物，那么经1,2-亲电试剂迁移将产生一种全新且无法通过其它方式获得的σ-配合物（图1d），重新芳构化便可得到一种不同区域选择性的亲电取代产物。为了验证这一假设，作者将先前发展的氧化铋介导的亲电C-H键芳基化策略应用于2-取代苯酚以获得去芳构化的2,4-环己二烯酮（图1e），随后添加Brønsted/Lewis酸引发二烯酮-苯酚重排便可形成所需的间芳基苯酚。然而，2,4-环己二烯酮的合成以及后续的重排、重芳构化并非易事。近日他们报道了最新进展，通过将关键的σ-络合物中间体转移到其它难以合成的取代产物上，成功地克服了亲电芳香取代的固有区域选择性。这种“区域转移”策略（由Bi(V)介导的亲电芳基化和随后的芳基迁移/重芳构化组成）可用于空间拥挤酚类化合物的间位选择性C-H键芳基化（图1f） ，与传统的C-H键活化和交叉偶联方法形成正交，并且无需底物的预官能团化 。此外，该方法还可获得高度官能团化、连续取代的芳香砌块，这些砌块无法通过现有方法进行合成。相关成果发表在 Nature Chemistry 上。

图1. EAS的区域选择性。图片来源： Nat. Chem.

首先，作者对氧化铋介导的亲电芳基化反应（将邻位取代的苯酚转化为相应的 σ-络合物）进行条件优化，结果显示2,6-二甲基苯酚通过“硼至铋（boron-to-bismuth, B-to-Bi）”转金属化、氧化和芳基化能以优异的分离产率（93%）得到二烯酮 1a （图2a）。需要指出的是，室温下稳定的双环前体可以十克规模进行制备而无需色谱分离，并且在芳基化结束时能以>90%的收率进行回收、再循环。随后，作者将二烯酮 1a 置于一系列Brønsted酸下进行反应时都未能引发所需的1,2-芳基迁移（图2b），但Lewis酸（如Bi(OTf ) ₃ 和Sc(OTf ) ₃ ）能促进二烯酮 1a 的重排，在升高温度和延长反应时间后能以>95%的收率获得所需的间芳基酚 1b 。相比之下，使用TMSOTf在室温下反应1 h便可以定量收率获得间芳基酚 1b ，同时具有优异的纯度。

图2. 反应的发展。图片来源： Nat. Chem.

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察（图3），结果显示一系列间/对位带有给/吸电子基团（ 1-10 ）或邻位取代（ 11 、 12 ）的芳基硼酸、杂芳基硼酸（ 13-15 ）均能以较好的收率转化为所需产物，尽管Lewis碱性吡啶无法获得间位芳基化产物 15b ，这可能是由于缺电子芳烃的1,2-迁移速率降低所致。其次，不同基团取代的2,6-二甲基苯酚（ 1 、 16-22 ）都可以有效地进行去芳构化和芳基迁移，并以极好的收率获得高度拥挤的多取代苯酚。值得注意的是，即便底物上带有大位阻的叔烷基取代基（ 20b 、 21b ），芳基迁移也能顺利发生并将芳基置于其附近；同时通过选择迁移条件，TfOH介导初始重排产物的质子脱烷基化可以被抑制（ 20a→20b、21a→21b ）或促进（ 20a/21a→1b ）。对于非对称苯酚，铋介导的芳基化表现出与其亲电性质一致的区域选择性，因此在空间和电性上相似的邻位观察到适度的选择性（ 24a-26a ），而对于更高度分化的底物（ 27a 、 28a ）则观察到完全的间位选择性。另外，带有单个邻位取代基的非对称苯酚（ 29a-31a ）也能有效地进行去芳构化，并且烷基取代基的芳基化会与氢的芳基化有效竞争（ 24a vs 29a ），甚至还可以通过远端取代基赋予完全的区域选择性（ 30a 、 31a ）。总而言之，该方法具有以下优势：1）中断的芳基化-迁移过程排除了底物的多芳基化，因此可以实现高产率；2）双环基体系对苯酚底物的初始芳基化具有完全的邻位选择性，并且对被转移的芳基部分具有区域特异性；3）尽管无法实现2,6-未取代苯酚的间芳基化，但该方法与先前存在的邻、对位取代相兼容，从而加快了多官能团化苯酚的合成，并为Pd-催化的方法提供了补充。

图3. 底物范围。图片来源： Nat. Chem.

接下来，作者对产物进行了一系列衍生化，具体而言：1）苯酚 1b 经O-烷基化和还原胺化以两步75%的收率得到了抗心律失常药物美西律的类似物 32 （图4a）；2） 1b 经脱氧胺化得到间芳基化苯胺 33 （两步收率：71%），而现有的苯胺衍生物间位选择性芳基化却不能耐受预先存在的邻位取代基，随后 33 还可进一步转化为麻醉剂利多卡因类似物 34 和除草剂二甲草胺类似物 35 ；3）利用该方法模块化合成了非对称3,5-二芳基苯酚 36b （图4b），这是合成LTB4受体拮抗剂RO5101576关键砌块的二甲基类似物。尽管第二次芳基化没有区域选择性，但是避免了原始交叉偶联方法中观察到的对称二芳基化副产物的形成，同时第一次芳基化后回收的双环[Bi]-O m CB可直接用于第二次芳基化反应；4）从相同的底物出发，通过选择不同的芳基化试剂可以优异的选择性制备联苯酚的两种区域异构体 37 和 38 。

图4. 合成应用。图片来源： Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）二烯酮之间的成对分子间竞争实验表明芳基迁移的绝对速率很大程度上取决于电性（图5a），并且芳基迁移是选择性和速率决定的；2） d ₃ - 1a 的两个异构体之间的分子间竞争实验没有检测到β-二级KIE效应（β-SKIE； k _H / k _D =1.00，图5b），这与迁移源（二烯酮的C2位）和相邻甲基取代基之间发生的最小超共轭相一致，也就是说在选择性决定步骤期间C2位没有产生明显的正电荷，意味着C2和芳基部分存在显著的键合特征；3） d ₁ - 1a 的两个异构体之间的分子间竞争实验观察到α-SKIE效应（ k _H / k _D =0.90，图5c），这与二烯酮C3处s p ³ 特征增加相一致，并表明在芳基迁移的选择性决定步骤中形成了大量的C3-芳基键。总之，这些结果支持芳基迁移是通过苯鎓离子中间体进行的（图5d），正如Wagner-Meerwein重排所示，也就是说，本文的EAS区域选择性涉及两个芳基的去芳构化以及它们之间的正电荷转移。