北大90后博导许言，回国不到两年，发《Nature》！

通过可逆 C-H 采样进行氰基官能团易位！

官能团（FG）从根本上影响有机分子的性质和功能，使得引入、去除或相互转化 FG 的转化在有机化学及其相关领域中具有高度重要性。与将一种功能交换为另一种功能的传统FG互变反应不同，仅改变FG位置的转化很少被探索。

鉴于此， 北京大学90后博导 许言特聘研究员 课题组 通过光催化，可逆的C-H通过采样，报告了常见腈中氰基（CN）基团的FG易位反应，允许CN和未激活的C−H键之间的直接位置交换 。该反应显示出1,4-CN易位的高保真度，这通常与传统CH官能化中固有的位点选择性相反。研究人员还报告了 循环系统的直接跨环CN易位，从而提供了通过其他方法很难获得的有价值的结构 。利用CN的合成多功能性和关键的CN易位步骤，他们展示了生物活性构件的简明合成分子。此外，C-H氰化和CN易位的结合允许获得非常规的C-H衍生物。

总体而言，所报道的反应代表了一种无需位点选择性C-H裂解步骤即可实现位点选择性C-H转化反应的方法 。相关研究成果以题为“Functional Group Translocation of Cyano Groups by Reversible C–H Sampling”发表在最新一期《Nature》上。 Ken Chen与Qingrui Zeng为本文共同一作 。 许言教授2021年7月回国，短短两年，课题组就发表了Nature， 都是一群优秀的年轻人！

【实验背景】

在化学连接和断开网络中，直接将FG重新定位到未激活的甚至传统上无法访问的位置C-H位点，不会给分子带来任何伴随的变化，表现出 分子编辑性质和100%的理想原子经济性 （图1a）。研究人员报道了常见腈中CN基团的直接FG易位反应，在多个未激活的C–H之间具有特定的1,4-易位选择性在温和的光催化条件下，位点和范围广泛（图1b）。

图1.直接FG易位至未激活的C–H位点，不伴随分子变化

【实验设计】

作者首先假设与CN发生分子内自由基加成，然后是所产生的亚氨基自由基的β断裂可用于迁移CN（图2a，步骤B和C）。此外，可以利用结合两个额外的氢原子转移（HAT）催化循环。

然而， 随着催化“循环”几乎闭合，需要解决有关位点选择性的关键挑战 。因此，作者提出了 一种可逆的C-H采样策略 ，该策略在很大程度上将C-H转化反应的整体位点选择性与C-H裂解步骤的位点选择性解耦，并作为关键方案应用。CN在合成中的多功能性，包括易于引入、易于多样化以及促进α和β位点C-C构建的能力，可以在所提出的转化之前和/或之后进行整合，以进一步扩展其效用（图2b）。

可逆的C-H取样策略提供了一种非常规范例，可以实现位点选择性的C-H转化反应，而无需位点选择性的C-H裂解步骤，为功能化包含多个类似C-H键的更多不同类别的底物提供了潜在有用的框架。尽管如此，作者还是 选择2-甲基-2-戊基丙二腈（1）作为模型底物来验证假设（图2c） 。经过广泛的筛选，通过使用十钨酸钠(NaDT)作为光HAA催化剂和大体积的2,4,6-三异丙基苯硫醇（TRIPSH，T1）作为HAD催化剂，可以以>20:1的位点选择性以73%的产率生成所需的1,4-CN易位产物，在1:1乙腈和丙酮中，在365nm照射下。

图 2. CN易位反应的设计和优化

【底物拓展】

通过检查底物范围，作者确认高区域选择性是普遍存在的（在所有情况下>20:1）并且不受烷基长度的影响。与机制假设一致，由于C-H形成步骤控制较少，大多数线性底物的非对映选择性低于2:1。然而，其非对映体比率在自由基加成步骤中确定的产物可能表现出高非对映选择性。

图 3. 线性丁腈基材范围

【直接跨环 CN 易位】

接下来，作者检查了直接跨环CN易位，其中涉及桥接（通常是应变的）双环中间体（图4）。与使用卤化物或烯烃的经典自由基生成方案相比，光催化CN易位系统从C-H键（重新）生成所需碳自由基的能力抵消了过早碳自由基猝灭的风险。 事实上，跨环CN易位在不同的结构中顺利发生 。各种六元、七元和八元环底物被发现是合适的，其中CN放置在环状骨架或侧链上。在所有情况下均观察到优异的1,4-易位选择性，并且使用含有两个潜在1,4-易位目的地的α-氰基环庚酮64获得了额外的17:1的γ-选择性。

图 4. 直接经环 CN 易位

【应用】

作者还进行了 其他研究来展示该方法的潜在效用 （图5）。首先，通过使用选择性RARβ2激动剂(AC55649)和γ-烷基化四氢吡喃(87)作为底物，证明了 “C–H氰化-CN易位”策略 。通过首先在易于官能化的C-H位点引入CN，然后选择性CN易位，实现了在非常规C-H位点精确获取新型氰化衍生物（图5a）。其次，该方法可用于一些复杂骨架的后期修饰（图5b）。

图 5. 直接CN易位反应的应用

【作者简介】

许言 ，2021.7-北京大学化学与分子工程学院， 特聘研究员，博士生导师 ；2018-2021加州理工学院，博士后(合作导师：Prof. Robert H. Grubbs)；2013-2018 德州大学奥斯汀分校、芝加哥大学，博士 (导师：Prof. Guangbin Dong)；2009-2013北京大学化学与分子工程学院，本科学习（导师:王剑波教授、张艳教授）；研究领域及兴趣：基于催化策略创新并辅以新试剂开发的有机合成方法学。其中尤为感兴趣的内容包括针对常见化学结构开发非常见的连续或易位官能团化，新型碳氢及烯烃转化，以及复杂骨架的修饰和结构调整。研究涉及过渡金属催化和光催化的前沿领域。

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