Angew：中科大钯催化三级烯丙基碳氢键烷基化反应成果获重大突破！

近日，中国科学技术大学龚流柱、汪普生团队和浙江大学洪鑫团队报道了钯催化三级烯丙基碳氢键的立体汇聚式烷基化反应，将外消旋末端烯烃转化为具有季碳中心的烯丙基烷基化产物。机理研究表明外消旋的三级烯丙基碳氢键断裂生成 σ-allyl-Pd 中间体可以实现去消旋化过程，其中σ-allyl-Pd 中间体的 E/Z 选择性决定了SN2’-烯丙基烷基化过程的非对映选择性。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上 。

脂肪族碳氢键的精准切断和重组可以将简单分子直接转化为高附加值化合物，是一种受到化学家们广泛关注但极具挑战性的合成方法。近年来出现了一些通过去对称化策略实现一级和二级脂肪族碳氢键的不对称官能团化的报道，但外消旋三级脂肪族碳氢键的对映选择性官能团化却鲜有报道，主要因为三级碳氢键周围的空间位阻排斥作用使得碳氢键难以断裂和成键，目前仅有少量通过酶催化或者过渡金属催化实现的外消旋三级碳氢键的不对称胺化反应。近年来，虽然钯催化的烯丙基碳氢键不对称官能团化取得了重要进展，但三级烯丙基碳氢键的直接不对称转化仍尚未实现（见图1）

中国科学技术大学（USTC）龚流柱教授课题组长期开展钯催化烯丙基碳氢键官能团化的研究，提出了苯醌参与的“质子-电荷”协同转移的烯丙基碳氢键活化模式，发展了一系列二级烯丙基碳氢键不对称烷基化、胺化和氧化反应等，并实现了区域和立体选择性调控。基于这些进展，作者设想外消旋三级烯丙基碳氢键或许也可以经“质子-电荷”协同转移形成η ¹ -allyl-Pd中间体，该中间体的Z/E异构体有可能经σ-π-σ异构化过程相互转化，其中E- η ¹ -allyl-Pd中间体和亲核试剂反应得到反式异构体产物（anti），而Z- η ¹ -allyl-Pd中间体和亲核试剂反应则主要生成顺式异构体产物（syn），因此通过调节 η ¹ -allyl-Pd中间体的Z/E比例有可能调控烯丙基烷基化反应的非对映选择性 （见图2） 。

作者首先以3-甲基-1-戊烯（1）和 α-benzothiazylacetamide（2）作为模板底物对反应进行了探索(Scheme 3)。通过一系列反应条件的优化，发现用甲苯作为溶剂，1 (1.5 equiv.), 2 (1.0 equiv.), Pd ₂ (dba) ₃ (2.5 mol%), L6 (7.5 mol%), NaOAc (1.0 equiv.)和 2,5-DMBQ (1.2 equiv.) 在50°C反应24 小时可以以91%的分离收率、2:1的d.r.值和96%/93%的e.e.值得到目标产物3。

随后，作者对底物范围进行了考察。烯丙位二取代（其中另一个取代基为甲基）的烯烃，如：普通烷烃、芳基、内烯烃、含有吸电子基团（酰胺、酯基、羰基）、烷氧基和烯丙位处于环上的烯烃（六元环、四元环）都能以中等到较好的收率和优异的对映选择性得到相应的目标产物。同时，该反应体系对卤素 (F、Cl、Br)、硅基、酯基、醚、酰胺、酮、氰基、三氟甲基、羟基和三级胺等官能团都具有很好的兼容性 。

作者还进一步探索了药物活性分子的后期官能化修饰，gemfibrozil(49), isoxepac (50), adapalene (51), indomethacin (52), pregnenolone (53) 和 lithocholic acid (54) 都能以中等到良好的收率和优良的对映选择性进行烯丙基烷基化反应（Scheme 5a）。另外，经过简单的化学反应，化合物5的导向基苯并噻唑（BT）很容易转化为相应的酯衍生物（Scheme 5b）。更重要的是，该反应可用于天然产物的不对称合成，例如：作者从化合物18和64出发分别完成了含有全碳季碳手性中心的天然产物 Δ3-2-hydroxybakuchiol （63）和 Velloziolide （69）的全合成。

为了理解该反应的机理，作者进行了一系列的动力学实验和对照实验。首先以烯烃（70/70-d1）和α-benzothiazylacetamide（2）做同位素效应实验观察到KIE为3.1，表明烯丙基碳氢键断裂可能是该反应的决速步（Scheme 6a）。当作者用(S)-构型和(R)-构型烯烃（71）分别与α-benzothiazylacetamide（2）反应时，发现（(S)-构型烯烃的反应速率（kS/kR = 1.2）更快；同时，当用消旋的烯烃（72）和α-benzothiazylacetamide（2）反应时，观察到明显的动力学拆分，未反应烯烃的光学纯度高达86% e.e.（Scheme 6b和6c）。此外，为了验证烯丙基钯中间体σ-π-σ相互转化的可能性，作者分别尝试了E-和Z-烯丙基碳酸脂（73）和α-benzothiazylacetamide（2）之间的Tsuji–Trost烯丙基烷基化反应，发现E-烯丙基碳酸脂（73）得到与烯丙基碳氢不对称烷基化反应相同的产物（R,S）-13，而Z-烯丙基碳酸脂（73）主要得到非对映异构体产物（S,S）-13。这些实验结果表明σ-allyl-Pd中间体的E/Z选择性决定了烯丙基烷基化反应的非对映选择性，且烯丙基烷基化的速率应该比烯丙基钯中间体E-Z互变异构的速率快。

为了从分子层面理解该反应的立体化学，浙江大学洪鑫团队通过DFT计算提出了反应路径。计算结果显示：(R)-1烯烃分别经过渡态TS1和TS3发生碳氢活化，产生E- η ¹ -allyl-Pd中间体74和Z- η ¹ -allyl-Pd中间体76，而(S)-1烯烃分别经过渡态TS2和TS4发生碳氢活化，产生E- η ¹ -allyl-Pd中间体75和Z- η ¹ -allyl-Pd中间体77，其中TS2的能垒最低（17.4 kcal/mol），与动力学实验观测结果一致。进一步的反应历程计算结果表明烯丙基碳氢活化过渡态能垒明显高于碳-碳成键过渡态TS5，该结果显示碳氢活化可能是反应的决速步，与动力学同位素效应结果一致。

龚流柱、汪普生和洪鑫等发展了钯-手性磷酰胺催化的三级烯丙基碳氢键的分子间不对称烷基化反应，该方法可以在温和条件下方便地构建一系列具有全碳季碳手性中心的化合物，并应用于天然产物Δ3-2-hydroxybakuchiol和 Velloziolide的全合成。该反应为过渡金属催化外消旋三级碳氢键的精准官能化提供了一种有效策略。

参考文献

Nong, Zhong-Sheng#, Chen, Xin-Ran#, Wang, Pu-Sheng*, Hong, Xin*, Gong, Liu-Zhu*. Enantioconvergent Palladium-Catalyzed Alkylation of Tertiary Allylic C−H Bonds.   Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202312547.

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