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里程碑！张锋团队首次在真核生物中发现 CRISPR 样系统，人类基因疗法或再添新工具

时间：2023-07-01 来源： 浏览：

里程碑！张锋团队首次在真核生物中发现 CRISPR 样系统，人类基因疗法或再添新工具

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CRISPR/Cas 系统最先在原核生物（细菌和其他缺乏细胞核的单细胞生物）中被发现，其准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力也为植物、动物和微生物基因组编辑提供了强大的工具。目前，基于 CRISPR-Cas9 基因编辑的多项临床实验也已启动并获得突破性结果，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径。
长期以来，诸多科学家一直想要探寻 在真核生物中是否存在类似的系统 。这一疑问在最新一期的 Nature 杂志上得到了解答。
2023 年 6 月 28 日，博德研究所/哈佛医学院/麻省理工学院的 张锋 团队在最新一期的 Nature 杂志上以「加速预览」形式发表了相关研究 Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease 。 该研究在真核生物中发现了第一个可基因编辑的 RNA 引导系统 。
研究团队发现了一种名为 Fanzor 的蛋白可以使用 RNA 引导机制，精确靶向和切割 DNA。通过重新编程 Fanzor，可以用来实现对人类细胞基因组的编辑 。
与 CRISPR/Cas 系统相比，Fanzor 系统有可能更容易被作为治疗方法递送到人类细胞和组织中，并且进一步改进以提高其靶向效率使其成为一项有价值的人类基因组编辑的新技术。
图片来源： Nature
对于张锋实验室而言，一个主要的目标是基于可以通过靶向特定的基因和过程来编辑人类细胞基因组，并开发基因药物。他们试图探寻除了 CRISPR 之外，自然界中是否还有其他 RNA 引导的基因编辑系统。
两年前，张锋实验室 在原核生物中发现了一类名为 OMEGA 的 RNA 引导系统 ，该系统通常与细菌基因组中的转座元件或 「跳跃基因」 相连，可能是 CRISPR-Cas 系统的祖先。这项工作还 强调了真核生物中原核 OMEGA 系统和 Fanzor 蛋白之间的相似性 ，这表明 Fanzor 酶也可能使用 RNA 引导的机制来靶向和切割 DNA。
图片来源： Science
在这项新发表的研究中，研究人员继续研究 RNA 引导的系统。他们从真菌、藻类和变形虫以及一种称为 Northern Quahog 的蛤蜊中 分离出 Fanzors 蛋白 。该研究的共同第一作者 Makoto Saito 分析了 Fanzor 蛋白的生化表征， 表明它们是 DNA 切割核酸内切酶，使用附近的非编码 RNA（ωRNAs）来靶向基因组中的特定位点 。这是第一次在真核生物中发现这种机制。
与 CRISPR 蛋白不同，Fanzor 酶编码在真核基因组的转座元件中，通过系统发育分析表明，Fanzor 基因通过所谓的水平基因转移从细菌迁移到真核生物。
图片来源： Nature
为了进一步探索 Fanzor 作为基因组编辑工具的潜力，研究人员试图证明它可以在人类细胞内的目标基因组位点进行基因插入和剪切。他们发现， Fanzor 系统最初在剪切 DNA 方面的效率低于 CRISPR/Cas 系统，但研究人员通过将突变组合引入到蛋白质中，使 Fanzor 系统的活性增加了 10 倍 。
此外，与一些 CRISPR 系统和 OMEGA 蛋白 TnpB 不同，研究小组发现 真菌衍生的 Fanzor 蛋白没有表现出「附带活性」，即 RNA 引导的酶切割其 DNA 靶标并降解附近的 DNA 或 RNA 。这些结果表明，Fanzors 有可能被开发为有效的基因组编辑器。
共同第一作者 Peiyu Xu 分析了 Fanzor/ωRNA 复合物的分子结构，并说明了它如何锁定 DNA 以进行切割。他们发现 Fanzor 与其原核对应物 CRISPR-Cas12 蛋白具有结构相似性，但 ωRNA 和 Fanzor 催化域之间的相互作用更为广泛，这表明 ωRNA 可能在催化反应中发挥作用 。
Peiyu Xu 表示：「我们对这些结构分析结果感到兴奋，这些见解帮助我们进一步设计和优化 Fanzor，以提高基因组编辑的效率和精度。」
图片来源： Nature
与基于 CRISPR 的系统一样，Fanzor 系统可以重新编程以靶向特定的基因组位点，它有朝一日可能发展成为一种强大的新型基因组编辑技术，用于研究和治疗应用。像 Fanzors 这样的 RNA 引导的核酸内切酶的丰度进一步扩大了生命王国中已知的 OMEGA 系统的数量，并表明还有更多系统尚未发现。
张锋 教授表示， 「由于 CRISPR 系统 容易被重新编程以靶向基因组中的不同位点，其 被广泛使用且功能强大，这个新系统 补充了我们已经拥有的基因组编辑工具， 是另一种对人类细胞进行精确改变的方法。」
题图来源：张锋实验室官网
参考资料：
1.Saito, M., Xu, P., Faure, G. et al. Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06356-2
2.Han Altae-Tran et al. ,The widespread IS200/IS605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases.Science374,57-65(2021).DOI:10.1126/science.abj6856
题图：自制

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