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【有机】中国药大周庆发团队/汕大倪绍飞团队Angew：α-取代联烯与芳基亚胺膦催化反应的理论与实验研究

时间：2023-12-07 来源： 浏览：

【有机】中国药大周庆发团队/汕大倪绍飞团队Angew：α-取代联烯与芳基亚胺膦催化反应的理论与实验研究

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近几十年，膦催化反应在构建碳-碳/碳-杂原子键中已得到蓬勃发展。有机膦小分子催化是一种反应条件温和、环境友好的有机合成方法，已广泛应用于有机合成领域。其中亲核有机膦催化联烯与亚胺的环化及环加成反应已经逐渐发展成为构建碳环和杂环化合物以及天然产物的重要工具之一。

近日， 中国药科大学周庆发 课题组通过发展 膦催化的非环化反应，在温和的条件下实现了衣康酰胺衍生物的高效、高立体选择性构建。 该反应不同于联烯与亚胺的经典环化反应模式，反应经历了两性离子中间体与芳基亚胺的非环化反应模式，而这很少被报道。同时，作者对反应机理进行了深入研究，通过一系列控制实验并结合 汕头大学倪绍飞 （共同通讯作者）课题组提供的DFT理论计算支持，给出了反应可能的机理。机理研究表明碳酸在该反应模式中起关键作用。相关论文发表于 Angew. Chem. Int. Ed. 。

衣康酰胺是多种天然产物、生物活性分子和光学材料中的骨架结构。例如，从 Tributlus terrestris 果实中分离出的Tribulusamide C（ I ）是衣康酰胺的衍生物。Talaromydine（ II ）是从真菌 Talaromyces assiutensis JTY2中分离的，对HeLa、MCF-7和A549细胞显示出中等的抑制作用。从 Polyalthia longifolia 根皮中分离出的化合物 III 显示出显著的降血压能力。此外，已知化合物 IV 具有GPR119拮抗剂活性，而化合物 V 显示出有效的抗Xa因子活性。化合物 VI 在光学材料中具有分子开关的潜在应用。鉴于衣康酰胺骨架在各领域的重要应用，开发一种简单且立体选择性好的方法来制备它们是重要的。

作者首先以联烯 1a 和N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺 2a 作为模板底物探索该反应，发现该反应在二氯甲烷中以三苯基膦为催化剂，室温即可以80%产率得到产物。为了探究该反应的化学选择性，作者进一步筛选了溶剂、催化剂、温度和添加剂。最终确定了反应的最佳条件。接着，作者首先拓展了芳环上 R 3 的底物范围。结果表明， R 3 的间位取代基上，吸电子基团比给电子基团有更高的产率。然而，对位取代基的电性对产率影响不大。当使用萘环取代苯环时，产率提高到了94%和87%。此外，与 R 4 的邻位取代基相比改变，对位取代基以更高的产率得到产物。最后，不同取代基的联烯也对此反应耐受。

接下来，作者又尝试了以联烯 1a 和1-(4-氯苯基)-N-苯基甲亚胺 4a 作为模板底物探索该反应（一锅法），发现该反应在二氯甲烷中以三苯基膦为催化剂，室温只有以18%产率得到产物。为了提高反应产率，作者进一步筛选了溶剂、催化剂、温度和添加剂，通过使用亲核性更强的三丁基膦并提高反应温度，得到最优条件。在此最优条件下，作者首先拓展了芳环上 R 5 CHO的底物范围。结果表明， R 5 CHO的对位取代基上，吸电子基团比给电子基团有更高的产率。然而，当 R 5 CHO的邻位取代基是卤素时，反应产率更低。 R 5 CHO的3，4-二取代基以良好的产率得到产物。此外，与 R 6 NH 2 的对位取代基相比，间位取代基以更高的产率得到产物。另外，肉桂醛、糠醛、萘胺以及吡啶胺对此反应也同样耐受。

为了证明该方法的合成用途，作者进行了一些初步应用。首先对两种衣康酰胺产物进行克级规模的合成。接着，用NaB H 4 或氢气和钯/碳选择性还原碳-碳双键以中等收率生成 6a 和 6b 。最后，在DBU催化下，用硝基甲烷进行迈克尔加成得到产物 6c 和 6d 。

为了深入了解该反应机理，作者进行了一系列控制实验以及DFT理论计算。结果表明，碳酸、乙酸均能加速该反应，而水分子不能加速该反应，额外的微量酸在降低质子转移能垒时至关重要。

最终，作者提出了可能的机理。

总结
中国药科大学周庆发课题组通过发展芳基亚胺与联烯的非环化膦催化反应，实现了一系列衣康酰胺骨架的构建，反应条件温和且立体选择性好。通过一系列控制实验以及DFT理论计算，证明了可能的机理以及痕量碳酸在此反应中的重要作用。该研究成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed .上，中国药科大学理学院硕士研究生 吴可 、汕头大学本科生 黎权鑫 和中国药科大学理学院硕士研究生 苏文博 为该论文的共同第一作者，中国药科大学理学院 周庆发 教授和汕头大学理学院 倪绍飞 教授为共同通讯作者。该研究工作受到了国家自然科学基金、汕头大学人才科研基金的大力资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Experimental and Theoretical Study of Phosphine-Catalyzed Reaction Modes in the Reaction of α-Substituted Allenes with Aryl Imines
Ke Wu, Quanxin Li, Wenbo Su, Shaofei Ni, Qingfa Zhou
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , DOI: 10.1002/anie.202314191
研究团队简介

周庆发，博士，教授，博士生导师,江苏省 “青蓝工程”中青年学术带头人。1999年毕业于安徽师范大学获得理学学士学位，2008年毕业于中国科学技术大学获得理学博士学位, 2013年5月~2014年5月，加州大学洛杉矶分校访问学者。研究方向为生物活性分子导向的新型有机合成反应的发现及其应用；小分子药物设计与开发。目前以通讯作者在《 Angew. Chem. Int. Ed .》、《 Green Chem. 》、《 Org. Lett. 》、《 Adv. Synth. Catal .》、《 Org. Chem. Front. 》、《 Chin. J. Chem .》等期刊发表学术论文60多篇，授权专利8项。
https://www.x-mol.com/university/faculty/82313

倪绍飞博士，现入职汕头大学化学系和广东省有序结构材料的制备与应用重点实验室。2019年于西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）获得博士学位（导师：Prof. Feliu Maseras），期间获欧盟Erasmus+奖学金项目资助，赴瑞典斯德哥尔摩大学有机化学系访问学习（导师：Prof. Fahmi Himo）。2020年在德国哥廷根大学从事博士后研究工作（导师：Prof. Lutz Ackermann）。2020年9月入职汕头大学。主要从事计算化学，包括金属有机化学、有机反应机理、催化反应机理及发光材料的光激发电子跃迁机理等领域的研究，已在《 Coord. Chem. Rev .》、《 Angew. Chem. Int. Ed .》、《 Adv. Funct. Mater .》等期刊发表SCI论文50多篇。
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