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五步反应一锅法，60分钟全合成奥司他韦，这是什么神操作

时间：2023-04-24 来源： 浏览：

五步反应一锅法，60分钟全合成奥司他韦，这是什么神操作

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时间就是金钱。 这不仅在我们的日常生活中是如此，而且在分子的合成中也是如此。化学家尽快合成分子是目标之一。然而，这并不容易，因为一些单一反应需要很长时间，并且通常需要几个小时和几天来进行这个反应。例如， 有超过60种方法合成磷酸奥司他韦（Tamiflu） ，这是一种神经氨酸酶抑制剂，它是治疗流感最有效的药物之一， 但是仅仅是反应时间就超过30个小时，这还不包括反应后处理的时间。 在目前的合成有机化学中，在短时间内合成分子是一个巨大的挑战。最近，Jamison报道了使用连续流动技术3分钟就合成布洛芬，但是不要忘了，有机合成中最耗时间的反应的淬灭、萃取和纯化等操作，为了使这些后处理最经济，顺序的在单个反应容器中进行几步合成反应是最有利的。
Oseltamivir（奥司他韦，商品名为“达菲”）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以阻止成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的扩增以达到治疗流行性感冒的作用。Oseltamivir作为目前对禽流感和甲型H1N1流感口服有效的神经氨酸酶抑制剂，它的合成一直以来都受到极大的关注。Oseltamivir的工业化合成路线以缩丙酮保护莽草酸衍生物为原料，但是该路线需要使用危险的叠氮化钠，有一定的安全隐患。随后，Trost、Corey、Shibasaki、Chai、Fukuyama等课题组各自报道了自己的合成方法。尽管合成方法有很多，但是发展一种安全且对环境友好的合成路线仍然显得很有必要，但也极具挑战性。
达菲（Tamiflu）。图片来源：Roche
有机催化是近十几年发展起来的一个新兴的催化领域，有很多优点。有机催化反应结束后没有金属残留，这使得它在药物合成中具有良好的应用前景。Jørgensen-Hayashi催化剂是众多小分子催化剂中的明星，其不仅在简单的基元反应中有非常优秀的表现，而且其在全合成中也有耀眼的表现。
2009年， 日本东北大学 的 Yujiro Hayashi教授 首次报道了以有机小分子Jørgensen-Hayashi催化剂催化的烷氧基醛与硝基烯烃的不对称Michael加成反应作为关键步骤的Oseltamivir全合成（ Scheme 1 ）。该全合成共九步，分三个一锅化完成。其总收率高达57%。更让我们感到震惊的是，九步反应只需要一次柱层析。此外，该方法也可用于大量制备，具有一定的应用前景。
Scheme 1. Hayashi’s Work in 2009 ( Angew. Chem. Int. Ed. ,  2009 ,  48 , 1304-1307)
2010年， 上海有机所 的 马大为教授 报道了Jørgensen-Hayashi催化剂催化的烷氧基醛与β-氨基取代不饱和硝基烯烃的不对称Michael加成反应，并把该步反应作为关键步骤用于Oseltamivir的全合成（ Scheme 2 ）。
Scheme 2. Ma ’ s Work in 2010 ( Angew. Chem. Int. Ed. ,  2010 ,  49 , 4656-4660)
最近， Hayashi教授 在以前工作的基础上发展了更加高效的合成Oseltamivir的方法（ Scheme 3 ）。整个合成共五步，一锅化反应，中间体不需要提纯，五步总收率为15%。整篇文章的亮点是， 整个反应只需要一个小时 。（Time Economical Total Synthesis of (−)-Oseltamivir. Org. Lett. ,  2016 ,  18 , 3426-3429, DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595）
Scheme 3. Hayashi ’ s Work in 2016 ( Org. Lett. ,  2016 ,  18 , 3426-3429)
第一步 是硝基烯烃 2 和α-烷基醛 3 在三个催化剂（ 4，硫脲和甲酸 ）共同的作用下发生的不对称的迈克尔加成反应，得到迈克尔加成产物 6 ，反应的立体选择性非常好，但是如果缺乏这些催化剂中的任何一种，则反应在反应速度，产率和选择性方面不能很好地进行。
  第二步 是化合物 6 和丙烯酸乙酯衍生物 7 ，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体 8 ，这是Michael和orner−Wardsworth−Emmonsreactions反应的一个串联反应，但是如果使用碳酸铯为碱，氯苯为溶剂，则需要3.5小时才能反应结束， 将碱换为叔丁醇钾大大减少了反应时间，其对反应速度的加快很是关键。
第三步 是利用三甲基氯硅烷在−40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯 9 ，下一步是从5R到5S异构体的差向异构化。
第四步 是异构体的差向异构化，在TBAF，40 °C 的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体 9 。
最后一步 是使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波条件，只需要5分钟，就可以反应结束。
为了证明该方法的应用性，作者还进行了克级制备，整个过程只要170分钟（ Scheme 4 ）。
Scheme 4. Hayashi ’ s Work in 2016 ( Org. Lett. ,  2016 ,  18 , 3426-3429)
统而言之，通过“一锅法"在60分钟内完成了5步反应，整个反应过程使用同一种溶剂，依次加入反应试剂，借助微波加快反应速度，使整个反应效率得到了极大的提高。
参考文献：
1. Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y.  Angew. Chem. Int. Ed. ,  2009 ,  48 , 1304.
2. Zhu, S.; Yu, S.; Wang, Y.; Ma, D.  Angew. Chem. Int. Ed .,  2010 ,  49 , 4656.
3. Hayashi, Y.; Ogasawara, S.  Org. Lett. ,  2016 ,  18 , 3426.
x-mol，漫游药化
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.6b01595
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