首页 > 行业资讯 > 【化学生物学】JACS：以水为溶剂的原生肽环化，实现化学选择性酰胺化

【化学生物学】JACS：以水为溶剂的原生肽环化，实现化学选择性酰胺化

时间：2023-12-28 来源：浏览：

【化学生物学】JACS：以水为溶剂的原生肽环化，实现化学选择性酰胺化

X-MOL资讯

X-MOL资讯

微信号 X-molNews

功能介绍 “X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研，坚持“原创、专业、深度、生动”。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的最新论文，支持个性化浏览。

多肽和蛋白质在生命过程中展示出了重要且广泛的功能，它们的化学修饰和合成在研究其功能和生物活性的过程中显得十分重要。化学合成提供了对多肽和蛋白质进行结构修饰的强大工具。尽管近年来多肽和蛋白质合成方法取得了显著进展，但这些方法均依赖于两个基本条件来构建肽键：预修饰多态C-末端残基（例如-COOH到-COSR）和侧链保护基（例如-tBu）。这些先决条件意味着在连接位点或保护基处引入人工修饰的基团需要额外的合成步骤，让整个过程变得复杂而繁琐。实现未修饰的多肽N-和C-末端在连接位点的直接偶联如今仍然面临着重大挑战，这是因为缺乏一种能兼容所有20个非保护天然氨基酸的化学方法。如图1a所示，区分未保护的氨基酸侧链至今仍面临着重大障碍，而侧链未保护的线性多肽间的偶联，无论是通过分子间（延长肽）还是分子内方法（环化肽），在化学上仍然无法有效的实现。

图1. 肽连接过程当前挑战及本文工作。图片来源： JACS

近日， 纽约州立大学阿尔巴尼分校张强 研究组发展了 原生肽环化 （Native Peptide Cyclization, NPC） 方法，能在不需要预修饰氨基酸C-末端羧酸且侧链氨基酸非保护的情况下，实现选择性分子内肽键的构建 （图1b）。大多数多肽侧链和末端都有亲核性，在NPC中，关键的化学选择性依赖于将C末端指定为主要亲核残基。微溶于水的isonitrile被用作C-末端的选择性活化剂，调整反应pH至2-5之间，使C末端和N末端能够按顺序被选择性活化，从而实现线性多肽的环化。底物范围研究发现，在优化的NPC 条件下，未预活化的60个不同直链肽能够高效的直接成环。成环前体直链肽的N-端须使用半胱氨酸或N-甲基半胱氨酸残基，而其他位置则可兼容各种不同的氨基酸（如L-，D-氨基酸以及多种非天然氨基酸）。不仅如此，NPC很好的抑制了C-末端羧酸被活化的过程中C-末端氨基酸手性中心的消旋化，实验中观察到极少的C-端消旋产物。NPC能有效的实现从长度5到20个氨基酸残基多肽的高效环化，其中最长的环肽由20个氨基酸残基组成，展示了NPC在大环环肽合成方面的潜力。

在最困难的羧酸残基选择性方面（C-末端羧酸与天冬氨酸（Asp-），谷氨酸（Glu-）侧链羧酸选择性活化），NPC也展现出了优秀的选择性，此方法能选择性的活化α-氨基羧酸，特别是在Glu-侧链与C-末端侧链羧酸同时存在的底物中能很好的实现特异的C-末端α-氨基羧酸选择性活化。当Glu位于多肽序列中间或C-末端时，NPC选择性保持不变，产生单一产物C-末端环化产物。含有天冬氨酸的肽中，C-末端环化是主要观察到的结果。但是当Asp被置于C-末端时，NPC选择性有一点程度的降低。这个问题可以通过Asp-侧链的临时保护来解决。

总的来说，张强研究组发展的以水为溶剂的NPC反应，在未预修饰的直链多肽中实现了选择性成环，标志着对多肽化学合成传统方法的革命性突破。它消除了对保护、预修饰、过量添加剂、有机试剂和溶剂的需求，极大简化和加快了繁琐而复杂的肽连接过程。NPC对蛋白质天然和非天然氨基酸残基具有很高的兼容性，能化学选择性的实现C末端α-羧酸酰胺化（除了C-端的Asp），并且能很好的保持连接位点氨基酸的立体化学。简化了实验程序的复杂性，减轻了肽连接的劳动密集性，有利于化学资源受限的团队基于极简的环肽合成，促进了基于大环的药物的开发。

这一成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是纽约州立大学博士后研究员陈奂博士。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：