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【有机】南开大学汪清民课题组Angew：脂肪羧酸的自由基脱羧硫亚胺化反应

时间：2024-01-03 来源：浏览：

【有机】南开大学汪清民课题组Angew：脂肪羧酸的自由基脱羧硫亚胺化反应

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亚砜的偶氮化合物—硫亚胺因在有机合成、手性配体和药物以及农药等领域中的广泛应用而被关注。2009年，Hudson课题组在天然生物分子Ⅳ型胶原蛋白中首次发现S=N键的存在。与亚砜相比，硫亚胺额外提供了一个可修饰的位点。氮原子能络合金属离子和矿物酸形成的盐，使其具有更好的水溶性。通过修饰氮原子的取代基可以调节化合物的酸碱性。根据取代基的类型，硫亚胺既可作氢键的质子供体，又可以做氢键的质子受体。此外，硫亚胺也是合成亚砜酰亚胺和二硫亚胺的关键中间体（图1A）。

在过去的几十年里，关于硫亚胺合成研究主要集中在硫醚的亚胺化反应。南京大学赵劲课题组和牛津大学Willis课题组分别利用重排反应和亚磺酰胺试剂（t-Oct-NSO）合成特定类型硫亚胺。最近，南方科技大学贾铁争课题组和耶鲁大学Ellman课题组相继报道了次磺酰亚胺的Chan-Lam偶联和Ullmann偶联类型反应合成 S -芳基类硫亚胺（图1B）。然而，基于自由基转化合成硫亚胺的方法尚未被报道。

南开大学汪清民 课题组致力于可见光催化有机新方法的研究（ Sci. Adv . 2019 , 5 , eaax9955; Nat. Commun . 2023 , 14 , 2951）。基于课题组前期光氧化还原与铜协同催化合成磺酰胺的工作积累（ ACS Catal. 2023 , 13 , 11580），近日，该课题组报道了一种 光氧化还原、铜与Brønsted碱协同催化的脂肪羧酸的自由基脱羧硫亚胺化反应。

图1. 硫亚胺相关的活性分子和研究背景。

作者在对光催化剂、铜盐和溶剂进行充分筛选后发现，碱的类型和碱的用量对于产物的转化是至关重要的。经过一系列的条件优化后确定了最优的反应条件为 1x (1.0 equiv)， 2a (1.5 equiv)，Ir(dtbbpy)(ppy ) ₂ PF ₆ (1 mol %)，CuCl (10 mol %)，DIPEA (10 mol %)，以DCE为溶剂（0.1 M），在室温、氩气和蓝光照射下，反应20小时，目标产物的分离收率为82%。

图2. 反应的条件筛选。

在确定最优的反应条件后，作者对羧酸的底物进行拓展。底物范围包含一、二、三级羧酸。反应可以很好的兼容卤素、烯基、炔基、羰基、 N -Boc胺基等官能团。特别是对一些螺环和桥环羧酸依然适用。此外，该方法适用于天然产物和药物以及农药分子的后期官能团化修饰（如图3）。

图3. 羧酸的底物拓展

次磺酰亚胺底物范围包含 S -芳基/ S -烷基次磺酰亚胺。反应可以很好的兼容卤素、噻吩环、萘环、 N -Boc胺基等官能团（如图4）。

图4. 次磺酰亚胺的底物拓展

作者使用L-谷氨酸的活化酯为底物，合成一系列硫亚胺类的非天然胺基酸。作者对其中 3ar 进一步氧化，脱保护合成 S -4-甲基苯基半胱氨酸亚砜酰亚胺（如图5a和5b）。作者通过流体反应装置以克级规格合成硫亚胺 3x 和 3bc 。随后，作者对产物进一步衍生，合成NH硫亚胺、NH亚砜酰亚胺和二硫亚胺（如图5c）。

图5. 反应的应用

作者通过自由基开/关环实验和自由基捕获实验推断反应为自由基过程（如图6a和6b）。荧光淬灭实验显示，CuCl和DIPEA的混合物对光催化的荧光淬灭最为明显。作者设计控制实验，将环己酸活化酯用氯代环己烷代替，排除反应经过氯代中间体的可能（如图6c）。作者在标准条件和2 equiv DIPEA条件下，额外加入0.5 equiv 邻苯二甲酰亚胺后发现：2 equiv DIPEA条件时，反应被完全抑制（如图6d）。这个结果显示，催化量DIPEA之所以关键的原因是：过量的碱会使得从活化酯底物生成的邻苯二甲酰亚胺脱质子，随后，该物质对铜催化剂有毒害作用。在以上机理研究后，作者提出激发态的光催化剂氧化CuCl和DIPEA的混合物，随后与次磺酰亚胺 2 转金属化，生成中间体 C 。低价态的光催化剂还原活化酯 3 ，生成烷基自由基和去质子的邻苯二甲酰亚胺。自由基被中间体 C 捕获，生成铜(Ⅲ)中间体 D 。随后，快速还原消除得到硫亚胺产物。另外，去质子的邻苯二甲酰亚胺充当碱中合质子（如图6e）。

图6. 机理研究

总结

综上所述，南开大学汪清民课题组报道了一种自由基脱羧硫亚胺化反应，通过光氧化还原、铜与Brønsted碱协同催化实现了脂肪羧酸到硫亚胺的转化。该方法具有操作简单、反应条件温和、官能团兼容性广等优势，一、二、三级羧酸和 S -芳基/ S -烷基次磺酰胺都适用于该反应体系。将该方法应用于复杂分子后期官能团化修饰，可以避免合成的多步反应序列和有机硫化合物不稳定等问题。此外，该反应也为光氧化还原与金属协同催化反应提供了一种新颖的Brønsted碱催化策略。

本篇工作通讯作者为 汪清民 教授。南开大学博士研究生 张铭君 为该论文的第一作者。特别感谢 王兹稳 教授和 刘玉秀 副教授在实验中的指导和帮助。硕士研究生 刘丽霞、谭禹豪 和荆越对合成和核磁数据整理做出了贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（22271166, 22077071）和南开大学有机新物质创造前沿科学中心（63181206）的资助。

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