J Hepatol | 深圳市人民医院刘利平团队发现谷氨酰胺代谢在肝细胞癌进展中的重要作用

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尿素循环的关键组成部分SLC25A15在肝细胞癌（HCC）进展中的作用仍然知之甚少。

2023年10月27日，深圳市人民医院刘利平团队在 Journal of Hepatology  （IF=26）在线发表题为“ Deficiency in SLC25A15, a hypoxia-responsive gene, promotes hepatocellular carcinoma by reprogramming glutamine metabolism ”的研究论文， 该研究发现缺氧反应基因SLC25A15缺乏通过重编程谷氨酰胺代谢促进肝细胞癌。 SLC25A15在HCC组织中的表达明显降低，SLC25A15水平低的患者预后较差。缺氧暴露的HCC细胞或组织SLC25A15表达较低。缺氧抑制转录因子HNF4A与SLC25A15在HCC组织和细胞中均存在正相关。调节HNF4A水平改变SLC25A15 mRNA水平。SLC25A15上调SLC1A5，增加谷氨酰胺摄取。

在SLC25A15缺失的HCC细胞中，谷氨酰胺的反应性代谢途径增加，通过额外的脂质合成为HCC进展提供能量。低SLC25A15水平导致的氨积累抑制了OGDHL的表达，OGDHL是一种介导SLC25A15缺乏诱导的谷氨酰胺代谢重编程的开关基因。SLC25A15缺陷HCC细胞对谷氨酰胺剥夺和谷氨酰胺酶抑制剂更敏感。干预谷氨酰胺代谢增加SLC25A15缺陷HCC细胞对抗PD-L1治疗的反应。 总之，SLC25A15在HCC中具有缺氧反应性，低水平的SLC25A15通过SLC1A5和OGDHL调控导致谷氨酰胺重编程，促进HCC进展并调节细胞对抗PD-L1的敏感性。中断谷氨酰胺来源的能量供应是治疗SLC25A15缺陷HCC的潜在治疗策略。