【文章推荐】中国医科大学附属盛京医院丁洋：中草药治疗肝纤维化的潜力及作用机制

第一作者：LI Yanwei

通讯作者：DING Yang

通讯单位：中国医科大学附属盛京医院

doi: 10.1016/S1875-5364(23)60443-1  

肝纤维化是一种以瘢痕组织取代正常肝组织的进行性病理过程，其特征是细胞外基质（ECM）蛋白对损伤或疾病的过度积累。肝星状细胞（HSCs）是一种间充质细胞群体，占肝脏细胞总数的15%，星状细胞的激活是进行性肝纤维化的主要转变。在生理条件下，静止的HSC位于肝细胞和肝窦内皮细胞（LSEC）之间的窦周空间（Diss空间）。肝损伤后，HSC从静止状态活化，最终获得肌成纤维细胞样表型。在纤维化肝脏中，活化的HSC分化为具有增殖性、迁移性和收缩性的肌成纤维细胞，促进纤维化相关因子的转录和分泌，并分泌ECM蛋白（包括胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、纤连蛋白和组织抑制剂金属蛋白酶1），这些蛋白积聚在Diss间隙并形成疤痕。

目前，靶向抑制HSC活化是治疗肝纤维化的主要方法。研究发现，中草药可以通过调节各种介质和信号通路来抑制HSC的激活，包括生长因子-β（TGF-β）/Smad通路、炎症相关通路、细胞凋亡、自噬和Notch信号通路。

在这篇综述中，基于过去十年的研究，描述了中药在治疗肝纤维化中的作用，这些研究涉及生长因子-β（TGF-β）/Smad通路、炎症相关通路、细胞凋亡、自噬和Notch信号通路等。其中，抑制星状细胞活化被认为是最常见的机制。除此之外，在慢性肝病中，新出现的证据表明，活化的HSC并不是肝纤维化过程中的唯一关键参与者；肝细胞损伤或上皮-间充质转化（EMT）可能参与这一过程。长期肝细胞损伤可能导致纤维化和肝硬化，但肝脏有能力在损伤后通过肝细胞增殖进行再生和修复。因此，预防肝细胞损伤、逆转肝细胞EMT和促进肝细胞增殖是治疗肝纤维化的主要靶点。四逆散是一种常见的中药制剂，经常用于治疗肝炎和非酒精性脂肪肝等疾病。实验数据表明，四逆散、党参、扶正化瘀复方均可改善CCl4诱导的肝纤维化大鼠肝组织中的胶原沉积和细胞凋亡。

LSEC毛细血管化也是肝纤维化起源和发展的重要机制。因此，抗血管生成被认为是纤维化治疗的靶点。姜黄醇是姜黄属植物的主要活性成分，可能具有逆转肝纤维化初期和晚期的潜在疗效。姜黄素除了抑制HSC的活性外，还通过抑制LSEC的毛细管作用发挥抗纤维化作用。

由于肝脏和肠道之间的解剖关系，肠道微生物群代谢产物对肝脏的影响在肝病的病因中非常重要。许多中草药已被证明通过调节肠道菌群、抑制肠道屏障功能障碍和通过肝肠轴保护肝脏来保护肝脏。因此，肠肝轴也是治疗肝纤维化的一个重要焦点。近年来，越来越多的中药被证明可以通过影响肠道菌群的数量和分布来治疗肝纤维化。蓝莓（越橘属）（BB）是一种开花植物，含有花青素、多酚和类黄酮。由于其抗氧化能力，BB可以减少细胞外基质胶原的积累，减少肝细胞损伤和脂质过氧化，并防止肝纤维化。尽管中药可以通过调节细菌数量和维持肠道菌群稳态来预防肝纤维化的发病机制，但目前还没有相应的临床研究。

调节代谢也是中药治疗肝纤维化的靶点。黄芪汤可以减轻DMN诱导的肝纤维化，可能与调节胆汁酸代谢酶，胆汁酸合成有关。茵陈蒿汤通过调节TGF-β1/Smad/Erk信号转导，抑制鹅去氧胆酸诱导的HSC增殖和活化，从而发挥抗纤维化作用。重楼中的主要活性成分—重楼皂苷（RPS）的抗纤维化机制包括抗氧化、抗细胞凋亡和调节代谢紊乱，包括降低脂质氧化，以及调节TCA循环、碳水化合物和氨基酸代谢。

作为数千年来发展起来的古老智慧的集合，中药含有不同的活性成分，是治疗肝纤维化等肝病的独特治疗方法。近年来，肝纤维化的治疗已从减少炎症反应的单一治疗发展到多模式治疗。中药具有多靶点、多途径、作用机制复杂等特点，在治疗肝纤维化方面具有很大优势。中药可能通过同时影响多个靶点和多个途径产生抗纤维化活性。这篇综述为阐明抗肝纤维化的作用机制提供了新的见解。

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