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【药化】中国海洋大学秦冲团队及合作者JMC：新型磺酰脲类NLRP3炎症小体抑制剂

时间：2023-10-07 来源： 浏览：

【药化】中国海洋大学秦冲团队及合作者JMC：新型磺酰脲类NLRP3炎症小体抑制剂

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NLRP3炎症小体是负责激活炎症反应的胞内大分子蛋白复合体，在免疫防御、免疫稳态和炎症性疾病发生中发挥关键作用。NLRP3炎症小体的过度活化与多种人类重大疾病的发生密切相关，如炎症性肠病（IBD）、非酒精脂肪型肝炎（NASH）、糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病、多发性硬化症和癌症等。近年来，关于NLRP3炎症小体抑制剂的基础研究发展迅速，其中，MCC950是一种最有效、特异性最强的NLRP3炎性体抑制剂，广泛应用于NLRP3相关的药物化学和生物学研究。MCC950曾用于类风湿性关节炎治疗的临床研究，但却因为不明原因的肝酶升高而被终止。研究者们猜测MCC950的肝毒性可能是由于其呋喃基团以及临床使用的高剂量所引起。因此，优化MCC950的呋喃基团，发现安全有效的新型NLRP3炎症小体抑制剂具有重要的科学和应用价值。

图1. 新型磺脲类NLRP3炎症小体抑制剂的开发策略
近日， 中国海洋大学秦冲 教授团队联合 江余祺 副教授团队在药物化学领域Top期刊 Journal of Medicinal Chemistry 在线发表了研究论文，报道了一系列 新型磺酰脲类NLRP3炎症小体抑制剂 （图1）。该团队通过合理药物设计，基于MCC950与NLRP3蛋白的结合模式，保留其磺酰脲基团，通过修饰呋喃基团和疏水六氢-s-茚二烯基团构建了一类化合物，并从中获得了高活性、高选择性的NLRP3炎症小体抑制剂N14。该化合物抑制LPS/ATP诱导的小鼠巨噬细胞J774A.1释放IL-1β的I C 50 值为25 nM，与MCC950相当。在安全性方面， in silico 毒性预测以及人正常肝细胞系HL-7702和小鼠原代肝细胞的细胞毒性检测结果显示，N14均显著优于MCC950（图2）。此外，相比MCC950，N14还提升了口服半衰期、生物利用度以及表现出更广泛的组织分布和更高的暴露量。因此，该团队将N14作为优选化合物，构建多种NLRP3炎症小体相关疾病模型，进行体内药效学研究（图3）。相同剂量下，N14在非酒精性脂肪性肝炎、感染性休克和结肠炎动物疾病模型中均比MCC950更有效。本研究提供了一种直接靶向NLRP3炎症小体的先导化合物，可以作为NLRP3相关疾病的一种新的治疗药物。

图2. N14的体内外安全性评价

图3. N14体内药效学研究
该论文第一作者为 李卓悦 博士、博士研究生生 陈怡铭 和硕士研究生 姜晓琳 。该项目受到国家自然科学基金 （82003584）、中国海洋大学国家杰青培育计划（842041002）和山东省泰山学者青年专家项目（tsqn201909171）的大力支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Novel Sulfonylurea-Based NLRP3 Inflammasome Inhibitor for Efficient Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis, Endotoxic Shock, and Colitis
Zhuoyue Li, Yiming Chen, Xiaolin Jiang, Penghui Lu, Chengli Wang, Zhimin Li, Xinyue Yu, Zixuan Yang, Shumin Ma, Shanshan Du, Zhengfu Tai, Xiaoyang Li*, Siqi Zhang*, Yuqi Jiang*, and Chong Qin*
J. Med. Chem ., 2023 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00894
研究团队简介
秦冲博士，中国海洋大学教授、博士生导师，青岛海洋生物医药研究院副院长。2010年毕业于中国农业大学应用化学专业，获学士学位；2015年毕业于北京大学药物化学专业，获博士学位（导师：焦宁教授）；2016-2019年在美国密歇根大学从事博士后研究（导师：王少萌教授）；2019年回国后在中国海洋大学独立开展研究工作，主持国家高层次青年人才项目（2021）、国家重点研发计划青年科学家项目（2022）、国家自然基金青年基金（2021）、山东省“泰山学者”青年专家（2020）、山东省自然基金优秀青年基金（2021）等研究项目，获北京市自然科学奖一等奖（2019）。近年来在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Small. Methods.、 J. Med. Chem. 等杂志发表学术论文20余篇，申请国际发明专利十余项。
团队官网：
http://qin.qdmbri.com/
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