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【药学】降冰片烯作为一种新型疏水标签在蛋白质降解中的应用

时间：2023-02-16 来源： 浏览：

【药学】降冰片烯作为一种新型疏水标签在蛋白质降解中的应用

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自2001年首次报道蛋白水解-靶向嵌合体（PROTACs）分子以来，靶向蛋白降解（TPD）技术已成为一种针对难治性致病蛋白的有效策略。随着PROTACs分子ARV-110和ARV-471临床数据的披露，更激发了学术界及工业界对TPD技术的兴趣和热情。与PROTACs技术相比，目前人们对疏水标签（Hydrophobic Tag, HyT）技术的机理研究以及临床应用相对较少。虽然已有一些不同结构类型的疏水标签被报道，然而，大多数疏水标签的理化性质或药代性质不佳。此外，低生物利用度导致目标蛋白降解不完全，这都成为HyT分子应用和临床开发面临的主要挑战。
近期， 中国药科大学徐进宜 教授/ 徐盛涛 副教授团队在 疏水标签 方面的探索研究工作取得了新进展，相关成果在线发表于 Angew. Chem. Int. Ed. 。中国药科大学药学院2020级博士生 谢绍文 为该论文的第一作者，文章的共同通讯作者为中国药科大学的 徐盛涛 副教授、 徐进宜 教授和 姚鸿 副教授。该项工作首先以间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂Alectinib的母核苯并咔唑为骨架，通过与不同的疏水标签片段连接，设计并合成了一系列新型HyT降解剂。 通过对ALK亲和性、抗细胞增殖活性以及降解能力的实验考察，发现降冰片烯是一种优良的疏水标签片段，可用于蛋白降解分子的研究 。通过对连接链长以及结构中双键进行系统的构效关系探索，最终确定疏水标签 Hyt-9 为优选分子，从而开展了进一步的降解实验考察和作用机制研究。

图1. 疏水标签分子 Hyt-7~10 的设计与生物活性研究。
目前，对于疏水标签的降解机制尚未有明确的定论。作者首先分别用溶酶体抑制剂氯喹，蛋白酶体抑制剂MG132对H3122细胞进行预处理，确定了降冰片烯是通过蛋白酶体途径诱导蛋白降解，随后又通过免疫共沉淀，热位移结合分析等实验，确定了分子伴侣Hsp70参与了降冰片烯介导的降解。

图2. 分子伴侣Hsp70与蛋白酶体参与了疏水标签 Hyt-9 降解ALK蛋白的过程。
进一步作者先通过人/鼠血浆稳定性、药物代谢动力学等实验，证实了降冰片烯型降解剂分子 Hyt-9 具有一定的口服生物利用度（F=8.6%），相较于该课题组的前期工作（ J. Med. Chem . 2021 , 64 , 9120-9140）中同母核的PROTAC分子 Q2 有显著的改善。随后又根据 Hyt-9 在体外撤药恢复实验中显示了较长的药效保持时间的结果，用H3122荷瘤小鼠隔日口服给药进行体内药效学评价，发现 Hyt-9 的体内抑瘤效果优于金刚烷型的疏水标签分子 Hyt-6 ，也优于 Q2 与Alectinib。这些实验结果初步说明，降冰片烯作为一种新型的疏水标签分子，有望改善抑制剂的成药性以及提升药效，并具有实现疏水标签作为生物技术研究工具向临床治疗的转变潜力。

图3. 降冰片烯型疏水标签（ Hyt-9 ）、ALK抑制剂Alectinib（ A1 ）、Alectinib型PROTAC分子（ Q2 ）和金刚烷型疏水标签（ Hyt-6 ）在H3122异种移植小鼠模型中的体内抗肿瘤活性对比。
最后，作者继续将降冰片烯应用于ALK靶点的另外两种抑制剂Ceritinib和Brigatinib的研究，同样发现其可以靶向降解ALK蛋白。此外，研究发现该疏水标签还可应用于难治性靶点EZH2，基于EZH2抑制剂Tazemetostat设计的疏水标签分子 Hyt-13 在降解EZH2靶蛋白的同时，也显著提升了抗肿瘤细胞增殖活性。

图4. 以ALK抑制剂 (A) Ceritinib、(B) Brigatinib和 (E) EZH2抑制剂Tazemetostat设计的降冰片烯型疏水标签分子及蛋白降解活性。
小结
在该工作中，作者首次发现降冰片烯作为疏水标签可应用于降解ALK以及EZH2蛋白，作为目前发现的分子量最小的疏水标签分子，有望改善PROTACs分子因分子量大而导致的成药性不佳的缺陷。在此基础上，深入的降解机制以及更多新型结构类型的疏水标签片段亟待科研工作者们去探索和发现。
上述工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省研究生科研与实践创新计划项目、中国药科大学双一流建设项目等经费的支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied in Protein Degradation
Shaowen Xie, Feiyan Zhan, Jingjie Zhu, Yuan Sun, Huajian Zhu, Jie Liu, Jian Chen, Zheying Zhu, Dong-Hua Yang, Zhe-Sheng Chen, Hong Yao, Jinyi Xu, Shengtao Xu
Angew. Chem. Int. Ed. , 2023 , DOI: 10.1002/anie.202217246
徐进宜教授简介

徐进宜：中国药科大学药学院药物化学系教授，博导。1986年毕业于中国药科大学，留校任教30余年，指导博士、硕士研究生80余名。在国内外期刊发表论文200多篇，其中SCI论文150余篇；包括 Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Chem. Commun., Eur. J. Med. Chem. 等。申请国内外发明专利40多项，授权30余项；参编著作12部。曾经获得“教书育人”优秀教师奖；教育部优秀青年教师；国家科技部优秀论文二等奖；广东省科学技术奖励一等奖；中国药科大学先进科技工作者等荣誉。
团队网站：
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