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【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

时间：2023-11-10 来源：浏览：

【新闻快讯】我国天然药物研究最新成果

中国天然药物中国天然药物杂志

中国天然药物杂志

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收录于合集 #我国天然药物研究进展快讯系列 49个

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【生物合成】Metabolic Engineering （IF 6.859）中科院深圳先进技术研究院罗小舟：大麻酚酸生物合成高效酵母平台的开发

近期，中科院深圳先进技术研究院罗小舟在Metabolic Engineering发表研究论文Development of an efficient yeast platform for cannabigerolic acid biosynthesis。

大麻素是一组主要在大麻中合成的天然产物，在治疗各种人类疾病方面有治疗潜力。所有植物大麻素都源自前体大麻酚酸（CBGA），在C. sativa中少量生产。

在这项研究中发现了酵母中CBGA生产途径中的四个关键瓶颈，并开发了解决它们的策略。首先通过破坏β-氧化途径基因pox1消除了己酸的消耗，并调整OAC和TKS酶的表达水平，以增强OA途径的流量。其次调整了脂肪酸合酶的表达水平，以减少脂肪酸生物合成中己酰辅酶a的消耗。并扩展了内质网，将一种辅助蛋白融合到CsPT4的N端，以提高其表达、稳定性和活性。最后改造了半乳糖诱导系统，使酿酒酵母能够从葡萄糖和己酸产生CBGA，工程酵母细胞可生产510.32±10.70mg·l ^-1 CBGA。这项工作表明了为微生物中其他复杂的天然产物开发类似方法的潜力。

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【中药资源】Nature Communications （IF 16.6 ）北大叶敏：豆科植物芹糖转移酶的发现及其机制解析

近期，北京大学叶敏团队在Nature Communications发表论文“Insights into the missing apiosylation step in flavonoid apiosides biosynthesis of Leguminosae plants”。

该研究在豆科植物甘草中挖掘得到酚类芹糖转移酶GuApiGT。通过晶体结构分析、分子对接与动力学模拟、理论计算和突变实验探究了GuApiGT的芹糖供体选择性机制。进一步利用关键Motif挖掘到了豆科植物中的121条芹糖转移酶候选基因，并对其中4条进行了功能表征。最后在本氏烟草中重构了芹糖甘草苷类化合物的从头合成途径。

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【中药原理】Science Advances （IF 14.957 ）南京信息工程大学智慧医疗研究院徐军教授团队成员甘晓博士和北京交通大学周雪忠教授、美国东北大学Albert-László Barabási教授:用现代科学解释中药治疗系统原理

近日，南京信息工程大学智慧医疗研究院徐军教授团队成员甘晓博士和北京交通大学周雪忠教授、美国东北大学Albert-László Barabási教授，以及中国中医科学院和湖北省中医院等联合团队在Science子刊Science Advances上发表了题为 “Network medicine framework reveals generic herb-symptom effectiveness of traditional Chinese medicine”的研究论文。

该论文发现中药“辨证论治”的传统治疗原则可以通过中药与疾病症状在蛋白质网络上的拓扑邻近关系解释，并通过真实世界临床数据验证，首次探索建立了解释中药治疗系统原理的科学理论。甘晓博士在此论文中提出了中药的网络医学理论与方法，认为中医临床辨证论治的中的“对症下药”，可以由完整人类蛋白质网络上的中药靶标和症状关联蛋白模块的拓扑邻近关系解释。

论文首先提出并验证了症状关联基因在人类蛋白质网络上形成显著的集聚模块，并且症状集聚模块间的网络距离越接近，症状越容易共现。然后，论文指出具有疗效的中药-症状存在普遍性的网络邻近关系，即中药靶标在蛋白质网络上邻近症状关联蛋白时更易有疗效，同时提出了多种网络邻近度指标作为数学模型，量化地描述这一邻近关系，并成功通过《中国药典》中记载的有效中药-症状数据验证了这一结论。

这一工作是原创科学理论，首次从复杂网络与系统角度提出中药治疗原理的现代科学解释，并结合真实世界临床数据进行了有效性验证。这一理论对推进中药现代化、国际化具有突破性意义。同时，此研究建立了新的中药原理研究范式，指明完整的人类蛋白质网络可能是中药药理研究的下一个热点方向。最后，论文提出的中药网络医学理论可能转化为新中药/药用化合物的疗效预测、药物重定向等应用。

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【药用植物组学平台】Nucleic Acids Research（IF 14.9）中国中医科学院中药资源中心黄璐琦/郭娟团队开发整合药用植物组学平台 IMP

近期，中国中医科学院中药资源中心黄璐琦/郭娟团队在Nucleic Acids Research发表论文IMP: bridging the gap for medicinal plant genomics。

中国中医科学院中药资源中心开发了IMP (Integrated Medicinal Plantomics)整合药用植物组学平台https://www.bic.ac.cn/IMP 。 IMP 于 2023 年 10 月发表于 Nucleic Acids Research , https://doi.org/10.1093/nar/gkad898。 IMP收录了84个高质量的基因组（预期收录所有植物的基因组），整理了848,565,672个基因，以及2,158个转录组测序样本，涵盖了多个器官、组织、发育阶段和胁迫刺激。通过集成的10个分析模块，用户可以简单地在IMP中探索基因的注释、序列、功能、分布和表达。IMP的开发和使用将会从基础数据层面促进药用植物分子代谢途径的解析，进而在推动合成生物学的发展、促进药物发现和药物生产的天然来源的探索方面发挥重要作用。IMP 针对收录的数据提供了 10 个功能分析模块，包括多基因表达图谱的绘制、共表达基因的搜寻和鉴定、基因簇的展示、BLAST 序列搜索、多序列比对、在线差异基因分析（样品相关性热图、差异基因热图和火山图）、GO/KEGG富集分析、GSEA 富集分析、IGV 基因组浏览器展示、引物设计、序列提取等。

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【肠道菌群】CJNM (IF 4.6) 中国药科大学郝海平/郑啸：银杏叶提取物通过调节肠道微生物胆汁酸代谢预防小鼠抑郁样行为

近期，中国药科大学郝海平/郑啸在CJNM第10期发表论文Ginkgo biloba extract protects against depression-like behavior in mice through regulating gut microbial bile acid metabolism。

银杏叶作为一种治疗心脑血管疾病的传统药物，在临床上有着悠久的历史。银杏叶提取物（GBE）具有改善微循环和神经保护的作用，常用于治疗老年抑郁症或血管性抑郁症。然而，GBE中多成分口服吸收差，其确切的抗抑郁机制仍不清晰。

本研究表明GBE可以减轻小鼠由于不可预测的轻度应激反应(UMS)引起的绝望、焦虑和社会回避行为。通过LC-MS/MS方法分析在UMS小鼠中GBE主要成分的时间分布特征，结果表明，GBE的活性成分主要存在于肠组织和回盲瓣中，其浓度远高于其他组织，且它们在肠道中的停留时间超过10小时，而进入大脑的少数成分则迅速消失。以上结果提示GEB可能通过调节小鼠肠-脑互作信号发挥间接抗抑郁作用。

为了评估GBE的作用是否取决于肠道微生物群，研究人员给予UMS小鼠服用广谱抗生素以消耗肠道微生物群。结果发现GBE对这些肠道伪无菌小鼠没有显著治疗作用。同时，通过粪菌移植操作可以传递GBE的抗抑郁效应。通过对治疗组以及模型组小鼠应激过程中的肠道菌群进行动态差异分析，发现肠道中 Parasutterella excrementihominis 等细菌丰度与抑郁行为密切相关。接下来研究人员对小鼠血清进行了非靶向代谢组学分析，发现UMS小鼠和GBE干预小鼠的胆汁酸代谢途径有明显不同。对小鼠血清中胆汁酸代谢物进行了针对性分析，发现与UMS组相比，GBE治疗组小鼠的次级胆汁酸代谢物UDCA含量显著下降。进一步通过外周给予UDCA，证明该代谢物可以直接诱导小鼠的抑郁样行为。

综上所述，本研究从肠道菌群和胆汁酸代谢调节的角度解释了GBE改善小鼠抑郁样行为的新机制，并为低吸收天然化合物脑保护作用的机制提供了新的见解。考虑到微生物-肠-脑轴在行为中的调节机制的复杂性，以上研究结果也可能为阐明抑郁相关行为控制中的关键微生物信号提供新的思路。

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【药理研究】 Clinical and Translational Medicine （IF 10.6）海军军医大学张卫东团队/上海中医药大学刘三宏团队/山东省风湿性疾病与转化医学重点实验室安华章团队揭示中药分子血竭素缓解脓毒症损伤的作用机制

2023年10月21日，海军军医大学张卫东团队与上海中医药大学刘三宏团队、山东省风湿性疾病与转化医学重点实验室安华章团队在 Clinical and Translational Medicine 期刊上发表题为 Dracorhodin targeting CMPK2 attenuates inflammation: A novel approach to sepsis therapy 的研究文章，该研究发现了第一个针对脓毒症靶标CMPK2的中药小分子抑制剂血竭素，并揭示了血竭素在阻断炎症、缓解脓毒症损伤方面的作用机制。

脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，其发病率和病死率都很高，全球每年估计有 2070万脓毒症和1070万严重脓毒症患者，其中多达530万人死亡。每年死于脓毒症的人数与急性心肌梗死的死亡人数相当，远远超过艾滋病、乳腺癌、中风和结肠癌的死亡人数。事实上，包括COVID-19在内的众多疾病的致死原因，都是发生了脓毒症休克。不幸的是，目前尚无针对脓毒症的有效药物。因此，迫切需要开发治疗脓毒症的先导小分子药物。胞苷 -尿苷单磷酸激酶2 （UMP-CMP kinase 2，CMPK2）是一种存在于线粒体中的单磷酸激酶，已被证实在脓毒症的治疗中具有重要作用。然而，目前为止靶向CMPK2的抑制剂尚未被发现，成为阻碍以CMPK2为靶标的脓毒症治疗的一大难题。我们通过RNA-Seq检测发现 CMPK2 基因在脓毒症患者全血中高表达，随后用哺乳动物细胞表达并纯化出CMPK2重组蛋白，并使用ADP-GLO试剂盒检测重组CMPK2激酶活性。接着，采用基于质谱的定量赖氨酸反应轮廓分析结合亲和质谱的联合应用策略，从一系列天然产物库中发现CMPK2配体-血竭素（Dracorhodin）。血竭素，源于棕榈科植物，属于黄酮类化合物，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗癌等，然而，其作用机制尚未明确，这限制了它在临床上的应用。我们采用基于质谱的同位素标记方法，结合突变体酶活检测以及微量热泳动技术，揭示了 K265是血竭素抑制CMPK2激酶活性的一个新的干预位点。最后，体内外实验结果表明，血竭素作为首个CMPK2抑制剂，可以通过调节LPS诱导的CMPK2通路介导的NLRP3炎症小体组装进而发挥强大的抗炎功能。值得注意的是，血竭素显著缓解了LPS诱导的脓毒症小鼠模型的病症，而在髓系特异性 Cmpk2 敲除的小鼠中，其作用减弱，进一步证明血竭素通过CMPK2发挥抗脓毒症药效。综上所述，血竭素有望成为治疗脓毒症的新先导化合物。最后，体内外实验结果表明，血竭素作为首个 CMPK2抑制剂，可以通过调节LPS诱导的CMPK2通路介导的NLRP3炎症小体组装进而发挥强大的抗炎功能。值得注意的是，血竭素显著缓解了LPS诱导的脓毒症小鼠模型的病症，而在髓系特异性 Cmpk2 敲除的小鼠中，其作用减弱，进一步证明血竭素通过CMPK2发挥抗脓毒症药效。综上所述，血竭素有望成为治疗脓毒症的新先导化合物。