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首例酮类不对称亲核α-氯代反应，海水也能作氯源

时间：2024-01-30 来源：浏览：

首例酮类不对称亲核α-氯代反应，海水也能作氯源

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手性α-卤代羰基化合物是一类在药物化学中的重要分子和构建砌块。具体而言，得益于其较高的α-手性稳定性以及出色的立体特异性转化潜力，手性α-氯代羰基化合物近年来已成为一个重要的研究课题，引起了合成化学领域的广泛关注。尽管一系列手性催化反应体系已成功实现了多种羰基化合物的高对映选择性α位碳-氯键构建，其存在的固有缺陷仍制约着上述方法的广泛应用。具体而言：（1）由于将亲核烯醇或烯胺中间体作为反应的关键中间体，绝大多数已知的反应体系必须使用亲电性氯源（如NCS），从而限制了反应的经济性与环境友好度（图1a）。（2）与较为活泼的羰基化合物（如1,3-二羰基化合物，醛、酯等）相比，酮类化合物的催化不对称α-氯化反应仅取得了有限的成功。迄今为止，只有两例报道成功实现了酮类化合物的不对称α-氯化反应，且在底物范围（绝大多数实例为环状酮类化合物）、反应便利性（需使用昂贵且高污染的亲电氯源）及反应活性等方面存在局限性（图1b）。因此，开发一种更加普适、简洁的手性α-氯代酮化合物的合成方法依然有着很大的吸引力。

图1. 反应介绍

为了解决上述挑战和局限， 香港科技大学孙建伟 教授课题组构想了一种机理上截然不同的方法，实现了 第一例酮类化合物的不对称亲核α-氯代反应 (图1c)。作者使用电子性质相反的前体，即亲核性的氯化物（氯化钠）和亲电性的酮类底物（硫鎓盐），在手性催化剂的催化下，成功诱导了对带有α位离去基团的芳基酮化合物的动态动力学拆分，实现了高反应活性和高对映选择性的结合。该方法可以被视作对现有亲电不对称氯化反应体系的有益补充，为手性α羰基氯代化合物的合成提供了新的思路。

图2. 催化剂筛选

图3. 条件筛选

作者选用消旋的硫鎓盐 1a 作为模板底物，通过充分的条件筛选得出的最优反应条件为：使用手性硫脲 ( S )- TU4 为催化剂，饱和氯化钠溶液作为反应水相溶剂和氯源，邻二甲苯为有机相溶剂，在-15 ℃下反应，能以较好的收率和对映选择性得到目标产物 2a (图2-3)。

图4. 底物范围

在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察。结果显示该反应具有良好的官能团兼容性和反应稳定性 (图4)。值得注意的是，这种在机制上不同的亲核氯化方法不仅使用了经济绿色的氯化钠作为氯源，更提供了高对映选择性的非环状α-氯代酮的合成途径。而这类氯代化合物较难通过现有方法直接合成。

图5. 产物转化

图6. 海水反应

为了证明该合成方法的实用性，作者针对手性产物 2a 进行了一系列立体特异性转化，包括亲核取代、加成，环化和氧化反应 (图5)。作者还直接使用海水作为氯源，以几乎定量的产率和优秀的对映选择性合成了相对应的氯代产物，进一步验证了这种绿色氯化方法的稳定性 (图6)。

图7. ¹ H NMR滴定实验

之后，作者设计了一系列实验来探索该氯代反应的反应机理，尤其是催化剂的作用模式。作者首先进行了 ¹ H NMR滴定实验 (图7)。通过分析加入氯负离子后硫脲分子( R )- TU4 N-H信号的位移变化，作者提出了一种可能的催化剂与氯离子之间的2H结合模式（即TU/Cl=1:1），这一推论也与非线性效应实验的结论以及文献中的硫脲-卤素负离子的作用模式相吻合。同时，通过氘水对底物 1a 的氘代实验，作者证明了硫鎓正离子在该体系中存在快速消旋过程，从而支撑了动态动力学机理的可能性。作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算，以研究反应过程中的立体化学控制 (图8b-c)。

图8. 反应机理及DFT计算

根据上述结果以及已知的手性硫脲催化模式，作者提出了可能的反应机理 (图8a)。由于对氯离子有较好的亲合力，硫脲催化剂通过阴离子键合作用从水相中抓取氯离子。同时，新生成的手性阴离子与硫鎓阳离子形成离子对，将底物带入有机相中，形成两个对映异构体 ( R )- IP 和 ( S )- IP 。上述异构体通过α手性中心的快速消旋化过程达到平衡。最后，氯离子在手性硫脲介导下进行不对称亲核取代反应，通过动态动力学拆分生成 ( S )-产物。

小结

该工作实现了首个基于相转移催化体系的酮类化合物不对称亲核α-氯代反应。该反应不仅在机理上不同于通常依赖于腐蚀性亲电氯源的不对称α-氯化方法，而且成功实现了较困难的非环状α-氯代酮的高对映选择性合成。机理研究方面，作者通过一系列对照实验以及DFT计算，提供了关于手性控制过程的有用见解，明确了π-π相互作用对手性控制的重要作用。该方法有望为羰基化合物的对映选择性亲核α-官能团化提供更加全面、绿色的解决方案。相关研究成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society ，香港科技大学 孙建伟 教授为该论文通讯作者，论文的第一作者为孙建伟教授课题组博士生 李知阳 。

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