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【有机】Angew. Chem.：锰催化烷基卤代物与硫代甲酸酯C(sp3)-S交叉偶联反应

时间：2023-07-08 来源：浏览：

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C-S键广泛地存在于蛋白质、天然产物、药物和有机材料中。近些年来，随着各种类型硫试剂的开发与利用，过渡金属催化的C-S键交叉偶联反应已成为提供硫醚的重要策略（图1）。然而，贵金属催化剂的使用以及过渡金属催化构建具有挑战性的C(s p ³ )-S键仍然存在很大问题。锰是地壳中含量第三多的过渡金属，具有低成本、低毒和环境友好等特点。并且锰具有广泛的可用氧化态范围 (-3至+7)，能够生成配位数高达7的配合物，这在有机金属化学和催化领域中具有强大的氧化还原潜力，金属锰已经成为了一种强有吸引力的贵金属催化剂替代物。为了贯彻落实绿色化学的发展理念，开发金属锰催化构建C(s p ³ )-S键的方法学成为了一个很有潜力的科研探索方向。

图1. 过渡金属催化构建C-S键

南京师范大学陈良安 课题组致力于在过渡金属催化的选择性C-S键的合成领域发展新型硫试剂（ Org. Chem. Front. , 2023 , 10 , 2505）。硫代甲酸酯具有独特的反应活性、高度的稳定性、低毒性以及合成方法多样等优点，已被广泛应用作为甲酰化试剂和CO释放分子参与C-C成键反应中。最近，他们与 南京林业大学宋亮亮 合作报道了温和条件下锰催化的烷基卤化物与硫代甲酸酯的C(s p ³ )-S交叉偶联反应，该反应以硫代甲酸酯作为巯基自由基前体，发展一种锰催化C-S键形成的新催化体系（图2)。以实用和模块化的方式组装合成了一系列的芳基和烷基硫醚，拓展了有机硫化学合成方法的多样性，为有机硫化合物的合成提供了新的思路。

图2. 锰催化的烷基卤化物与硫代甲酸酯的C(s p ³ )-S交叉偶联反应

在确定最佳反应条件后，作者对烷基卤代物的底物适用性进行了考察（图3)。对于Bpin取代的卤化物 ( 7 ) 有很好的兼容性，产率可以达到90%，这也显示其具有进一步强大的转化潜力。更值得一提的是，具有在传统强碱反应条件不兼容的官能团 (例如：酯基、羧基和羟基) 的卤代物都可以以中等到优的产率得到对应的产物 ( 9-17 )。接下来，作者也考察了不同种类的仲烷基卤代物，包括线性 ( 21-28 ) 和环状 ( 29-34 ) 的卤代物均可进行高效的硫化反应。进一步的研究发现该反应的官能团容忍性很好，例如：酯 ( 35 )、烷基氯代物 ( 36 )、醚 ( 39 )、噻吩 ( 38 )、呋喃 ( 40 ) 等反应均可成功地进行。接下来，作者对 S -芳基硫代甲酸酯的底物普适性进行了考察，发现在 S -硫代甲酸酯芳环上含有给电子基团、吸电子基团以及取代基的位置不同都能顺利的进行反应，生成相应的硫醚 ( 41-58 )，产率为65-99%。

图3. 考察烷基卤代物和 S -硫代甲酸芳基酯底物的普适性

为了进一步考察该策略的普遍适用性，作者设计了一系列天然产物和药物活性分子的衍生物转化得到的卤代物参与了反应（图4）。从酮基布洛芬、奥昔平酸、萘普生、吉非罗齐等药物分子转化得到的仲烷基卤代物也能成功以优良的收率转化为相应的产物 ( 59-71 )。除此之外，天然产物表雄酮、石胆酸和 β -谷甾醇在标准条件下均可以与 S -芳基硫代甲酸酯 2 相容，产率可达60-86% ( 67-69 )。作者发现多种 S -烷基硫代甲酸酯在提高催化剂负载量的前提下也表现出了很好的底物耐受性。特别是多种市售药物诸如：抗炎镇痛类药物萘普生、降血脂药物苯扎贝特和抗炎药酮布洛芬转化得到伯烷基卤代物都能与 S -烷基硫代甲酸酯以30-58%的中等收率得到相应的硫醚产物 ( 72-79 )。

图4. 天然化合物和药物活性分子的衍生物的底物适用性考察

基于该反应，作者提出了两种可能的机制（图5）：路径a，首先 Mn ⁰ 与烷基溴化物发生氧化加成生成中间体 A 。与此同时硫代甲酸酯在DMI (1,3-二甲基-2-咪唑啉酮) 和加热到70度条件下生成了甲酰基自由基和巯基自由基。中间体 A 和巯基自由基反应生成中间体 B ，还原消除得到目标产物 3 和中间体 C ，中间体 C 与甲酰基自由基相互作用生成中间体 D 。随后释放CO并再生 Mn ⁰ ，进入催化循环。路径b， Mn ⁰ 也可以先与巯基自由基反应生成中间体 E ，再与烷基溴化物 1 发生氧化加成生成中间体 B 。