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【纳米】浙江工业大学车声雷、余靓团队AFM：“铜硫合伍”打破细胞内铜稳态诱发细胞铜死亡和焦亡

时间：2023-07-08 来源： 浏览：

【纳米】浙江工业大学车声雷、余靓团队AFM：“铜硫合伍”打破细胞内铜稳态诱发细胞铜死亡和焦亡

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利用铜超载实现的细胞铜稳态失调在治疗肿瘤时能诱导多种细胞死亡通路，是一种深具潜力的肿瘤治疗新策略。但细胞为了维持内部的铜稳态，存在一个复杂的铜依赖性蛋白网络。这些蛋白共同协调铜的输入、输出和细胞内的利用，将细胞内的铜含量维持在一个特定的范围内，阻止了铜超载的出现。
针对此问题， 浙江工业大学车声雷 教授、 余靓 教授团队基于结肠癌微环境中 H 2 S过表达的特点， 利用羟基磷酸铜纳米颗粒能与 H 2 S反应转化为硫化铜的特性，提出 H 2 S协助的铜离子“开源节流”策略，通过提高铜基纳米颗粒的内吞和抑制铜离子的外排实现肿瘤细胞内铜稳态的失衡（铜超载），进一步诱发细胞焦亡和铜死亡。
由水热法合成的单分散羟基磷酸铜纳米颗粒（ Cu 2 (PO 4 )(OH) NPs ）经静脉注射后进入 H 2 S过表达的结肠癌微环境，能通过原位硫化作用转变为超小的硫化铜纳米颗粒（ Cu 9 S 8 NPs）。这些超小 Cu 9 S 8   NPs可以更快地内吞进入结肠癌细胞，并在细胞内释放铜离子，经类芬顿反应大幅提高细胞内的活性氧水平。活性氧的提高不但可以激活NLRP3炎性小体和Caspase-1蛋白，引起gasdermin D（GSDMD）的裂解，引发细胞焦亡；而且能够影响线粒体功能，切断ATP供应，下调ATP7A的表达量，减少铜离子的外排。结合更高的细胞摄取量、铜离子释放和减少铜离子外流，最终破坏细胞内铜稳态，激活铜超载介导的铜死亡（图1）。

图1. H 2 S激活羟基磷酸铜，打破细胞内铜稳态并实现肿瘤选择性治疗示意图
Cu 2 (PO 4 )(OH) NPs 能在 H 2 S富集的环境下经硫化作用反应产生超小 Cu 9 S 8 NPs。

图2. 羟基磷酸铜纳米颗粒硫化作用表征。
在细胞水平上，通过硫氢化钠模拟结肠癌细胞外 H 2 S过表达的微环境。研究发现 Cu 2 (PO 4 )(OH) NPs 能在 H 2 S激发下表现出特异性细胞毒性。

图3. 羟基磷酸铜纳米颗粒经原位硫化作用增强细胞毒性。
经细胞层面的多重实验验证， Cu 2 (PO 4 )(OH) NPs 能在 H 2 S激发下通过激活细胞焦亡和铜死亡实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。

图4. H 2 S激发“铜超载”介导的细胞毒性机理分析。
在动物水平通过比较结肠癌和乳腺癌的治疗效果，进一步验证了 Cu 2 (PO 4 )(OH) NPs 能在 H 2 S激活下通过激活细胞焦亡和铜死亡特异性治疗结肠癌。

图5. 动物模型验证羟基磷酸铜纳米颗粒的肠癌选择性治疗。
该研究发表于近日出版的 Advanced Functional Materials 。浙江工业大学 车声雷 教授、 余靓 教授和浙江省人民医院 牟晓洲 主任为文章的通讯作者， 赵帆 博士为文章第一作者。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
H 2 S-Activated Ion-Interference Therapy: A Novel Tumor Targeted Therapy Based on Copper-Overload-Mediated Cuproptosis and Pyroptosis
Fan Zhao, Liying Liang, Heng Wang, Chen Wang, Dan Su, Yao Ying, Wangchang Li,  Juan Li, Jingwu Zheng, Liang Qiao, Xiaozhou Mou,* Shenglei Che,* and Jing Yu*
Adv. Funct. Mater ., 2023 , DOI: 10.1002/adfm.202300941
研究团队简介

车声雷，二级教授，博士生导师，国家高层次人才引进计划入选者。浙江工业大学磁电功能材料研究所所长。长期从事磁电功能材料与器件的研究和开发，积累了从基础研究到应用研究、直到工程化、产业化技术开发的丰富经验。先后主持国家自然科学基金联合重点项目、国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项等科研项目20多项。已发表学术论文150多篇，申请中、日、美、欧等国家和地区发明专利200多项。
https://www.x-mol.com/university/faculty/18728

余靓，特聘教授，博士生导师，长期从事多功能纳米生物探针设计与构建方面研究。2019年获国家自然科学二等奖1项（排名第三）。曾获中国科协青年人才托举工程、浙江省杰出青年科学基金资助，先后入选浙江省“钱江学者”特聘教授、浙江省151人才工程第一层次、浙江省高校领军人才培养计划高层次拔尖人才。主持国家自然科学基金面上项目等科研项目10余项。发表SCI论文80余篇，授权国家发明专利20余项。
课题组主页
www.rcmem.zjut.edu.cn
https://www.x-mol.com/university/faculty/18772
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