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华科大陈伟/王琳/王征团队 JCR：自热火锅加热包启发的智能多轮次水热响应型微针系统用于深层局部肿瘤治疗

时间：2023-06-26 来源： 浏览：

华科大陈伟/王琳/王征团队 JCR：自热火锅加热包启发的智能多轮次水热响应型微针系统用于深层局部肿瘤治疗

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#水热响应性 1 个
#多轮治疗 1 个
#凹槽结构微针 1 个
#按需给药 1 个

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局部治疗因其操作简单、创伤小和系统毒性可忽略的优点，对皮下肿瘤的治疗越来越受到关注。加速局部治疗的临床转化已成为临床医学研究的热点，包括如何在深层渗透、时空可控性、个性化适应性以及操作简便等方面推进治疗的发展。
微针（ Microneedles, MNs ）药物递送系统在局部肿瘤治疗中采用微创方式刺入目标病灶，通过可调控的针长深度给药，为整合物理治疗 ( 如热疗 ) 和按需给药提供了有利的机会。目前研究中，采用近红外光（ NIR ）或激光诱导的光热转换是实现 MNs 系统热响应和协同治疗的主流策略。然而光热触发需要特定的仪器如近红外光源，同时光敏剂的使用可能带来潜在的生物毒性风险。因此，开发下一代局部治疗 MNs 系统，使其具有方便的按需驱动、安全高效、时间空间可控、操作简便和适应不同场景的优越性，具有重要意义。
本研究首次报道了一种水热响应多轮可触发微针（ Hydrothermally responsive multi-round acturable microneedle , HRMAM ）系统，其灵感来源于自热火锅水热系统和智能仿生刺形结构。该系统搭载多烯紫杉醇（ Docetaxel, DTX ）作为抗肿瘤药物，主要成分为聚己内酯（ Polycaprolactone, PCL ），通过将类似于自热火锅加热包的水热反应配方集成到微针基底上，实现了水热 - 化疗的协同作用。本团队还利用工程技术手段，在针尖处设计了特定凹槽结构，通过毛细力作用引流热熔物并辅助提升深部递药效果。此外， HRMAM 系统可拆分为三个独立的扇形贴片以实现有序按需触发，与独立设计的施药器结合使用，操作便利并可以完美贴合多种不同形状的肿瘤。在黑色素瘤和乳腺癌的动物模型中， HRMAM 系统分别取得了 75.11% 和 72.29% 的肿瘤生长抑制率，在治疗难以触及的深部皮下肿瘤领域显示出极大的潜力，可以预见 HRMAM 系统在临床研究和治疗中将具有广阔的应用前景。 图 1 显示了 HRMAM 系统的工作原理 。
图 1 一个精心设计的施药器辅助 HRMAM 系统的三个独立的扇形贴片作用于肿瘤，该系统能够在接触液态水后产生热量，借助微针上的凹槽结构实现多轮有效的药物深部递送。
微针的制备与表征 （图 2 ） ：

图 2 （ A ） 3D 软件设计三个独立扇形微针母模；（ B ） HRMAM 系统的制备流程，含有 DTX 的 PCL 溶液加入到聚二甲氧基硅氧烷（ PDMS ）的模具中，经真空和离心处理后，干燥后集成水热响应配方，得到完整的 HRMAM 系统；（ C ， D ） 3D 打印制备的微针阳性模具；（ E ， F ）微针 PDMS 阴性模具；（ G ， H ）搭载结晶紫染料微针的显微镜照片；（ I ）微针表面的扫描电镜照片；（ J ）扫描电镜拍摄的微针正视（左）和俯视（右）照片；（ K ）扫描电镜照片展示了不同顶部 / 颈部尺寸微针的特征（ i ， 0/900 μm ； ii ， 300/600 μm ； iii ， 600/300 μm ； iv ， 800/100 μm ； v ， 900/0 μm ）；（ L ）压缩模量测量的示意图；（ M ）不同顶部 / 颈部尺寸微针的力 - 位移曲线，蓝色箭头表示屈服应力；（ N ）不同顶部 / 颈部尺寸微针的抗压屈服应力；（ O ）不同材料的微针贴片的抗压屈服应力， n = 5 ；（ P ）通过将凹槽结构和锥形结构的微针垂直插入 3% 琼脂糖水凝胶中，再加入结晶紫溶液进行处理，可以模拟体外的毛细现象，每根针上的凹槽利用毛细作用效应，加强了药物向肿瘤深部的运动。
HRMAM 系统的制备和表征 （图 3 ） ：

图 3. （ A ） HRMAM 系统结构的示意图；（ B ， C ）单个扇形贴片和三个扇形贴片组成 HRMAM 系统的明场照片；（ D ） HRMAM 系统基底部集成水热响应粉末；（ E ） HRMAM 系统基底在水热粉末基础上添加蔗糖隔绝空气；（ F ， G ） HRMAM 插入离体猪皮形成微孔道，随后用荧光染料异硫氰酸荧光素（ Fluorescein isothiocyanate ， FITC ）染色后的明场（ F ）和荧光显微镜图像（ G ）；（ H ）小鼠皮肤切片的荧光图像；（ I ， J ） HRMAM 系统处理 BALB/c 小鼠背部皮肤和取下 HRMAM 后小鼠背部形成微孔道的照片；（ K ）移除 HRMAM 后不同时间点的皮肤恢复照片；（ L ） HRMAM 插入 BALB/c 小鼠后的皮肤 H&E 染色图片。
HRMAM 系统的水热响应特性 （图 4 ） ：

图 4. （ A ） HRMAM 在 60 ℃ 温度下的形态变化；（ B ）自加热烹饪包组分暴露于水中放热示意图；（ C ）负载 FITC 标记 DTX （ FITC-DTX ）的 HRMAM 在多轮水热响应过程中的荧光和明场图像；（ D ） HRMAM 在多轮水热响应中的荧光变化统计图；（ E ）明场和扫描电镜图像显示 HRMAM 水热响应过程中的形态变化；（ F ）水热响应粉末与液态水接触后的温度变化曲线；（ G ， H ）热成像图像显示 HRMAM 在多轮水热响应过程中温度的变化；（ I ） HRMAM 系统在多轮水热响应过程中温度随时间变化曲线。
施药器辅助 HRMAM 系统作用于肿瘤 （图 5 ） ：
图 5. （ A ）爆炸图展示了 3D 软件设计的 HRMAM 施药器的各个子部件；（ B ）在小鼠肿瘤模型中施药器辅助 HRMAM 作用于肿瘤的示意图，灰色箭头表示施药器辅助作用于小鼠肿瘤的方向， HRMAM 沿着红色箭头最终附着在肿瘤上；（ C ）横截面图展示了用于治疗肿瘤的施药器内部构造；（ D ） 3D 打印出的施药器各个子部件，组合形成 HRMAM 施药器；（ E ） HRMAM 被完美嵌入施药器基座中；（ F ， G ）在琼脂糖模拟的“肿瘤”和离体恶性黑色素瘤上使用施药器递送 HRMAM ，并拍摄取下施药器后 HRMAM 附着于肿瘤的照片；（ H ）施药器辅助 HRMAM 治疗肿瘤，同时使用热成像仪记录体内水热响应治疗期间的热成像图像；（ I ） HRMAM 系统在体内治疗肿瘤过程中温度随时间变化的统计图。
HRMAM 系统在黑色素瘤模型中显示出明显抗肿瘤效果 （图 6 ） ：
图 6. （ A ）示意图展示了小鼠皮下注射 B16F10 黑色素瘤模型的构建过程，同时呈现了 HRMAM 治疗小鼠黑色素瘤的流程图；（ B ）在第 0 、 2 、 4 天不同处理组治疗小鼠肿瘤，记录治疗 12 天内单个肿瘤的生长变化曲线（ n =7 ）；（ C ）记录不同处理组小鼠 12 天内的平均肿瘤生长曲线；（ D ）不同处理组小鼠 12 天后取小鼠离体肿瘤并拍摄照片；（ E ）记录不同处理组治疗第 12 天各组离体肿瘤的重量；（ F ）在对肿瘤组织中的细胞凋亡进行分析时，不同的处理组分别使用 TUNEL BrdU-Red （绿色）染色来标示细胞凋亡，并用 DAPI 染色来标示细胞核（蓝色）；（ G ）记录不同处理组小鼠的生存曲线；（ H ）记录不同处理组小鼠第 12 天的相对器官重量；（ I ）记录不同处理组小鼠在 12 天内的体重变化曲线。
HRMAM 系统在原位乳腺癌模型中的抗肿瘤作用评价 （图 7 ） ：
图 7 ：（ A ）示意图展示了 4T1 原位乳腺癌模型的构建过程和 HRMAM 治疗小鼠乳腺癌计划流程图；（ B ）在第 0 、 7 、 14 天不同处理组治疗小鼠肿瘤，记录治疗 24 天内平均肿瘤的生长变化曲线（ n = 8 ）；（ C ）不同处理组小鼠 24 天后取小鼠离体肿瘤并拍摄照片；（ D ）记录不同处理组治疗第 24 天各组离体肿瘤的重量；（ E ）记录不同处理组小鼠的生存曲线；（ F ）记录 不同处理组小鼠在 24 天内的体重变化曲线；（ G ）在不同处理组小鼠治疗 24 天后取小鼠肿瘤进行 H&E 染色观察各组肿瘤细胞的形态变化。
受自热火锅水热系统和智能仿生刺形结构的启发，本研究设计并构建了一种 HRMAM （ hydrothermally resposive multi-round acturable microneedle ）系统。该系统实现了多轮化疗与水热治疗的相结合，以应对难以初级和相对深层的黑色素瘤和乳腺癌。 HRMAM 系统通过按需和空间 - 时间协同的方式释放药物，便捷地与液态水结合即可释药，避免了复杂设备需求和光敏剂等有害物质的引入。可以预见，该系统可助于治疗难以触及的深层皮下肿瘤，通过有效整合水热治疗和化疗，产生协同效应，并具备快速高效临床转化的潜力。
相关工作近期发表在 Journal of Controlled Release 上，华中科技大学附属协和医院博士研究生 许仁珪 为文章的第一作者。通讯作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院 王征 教授、 王琳 教授，华中科技大学同济医学院 陈伟 教授。

作者简介

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王征 ，华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科教授、主任医师、博士生导师。研究方向：长期致力于胃肠道肿瘤发生和转移分子机制研究，并利用生物工程方法开发胃肠肿瘤精准诊疗新策略。
王琳 ，华中科技大学同济医学院附属协和医院教授，博士生导师，检验科主任、再生医学中心主任。研究方向：创伤修复的基础与转化研究，再生医学生物材料的创新研发，肿瘤免疫治疗新策略等。
陈伟 ，华中科技大学基础医学院药理学系教授、博士生导师。研究方向：智能器件，仿生修饰，转化医学，诊断治疗，药物可控释放，长效药物制剂。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365923003218

相关进展

华中大陈伟/王婷团队《J. Nanobiotechnol.》：尖端搭载无佐剂日本血吸虫虫卵的不对称微针贴片治疗1型糖尿病

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