“镜像”分子为更好的癌症治疗打开了大门！

化学探针是干扰生物系统中蛋白质和通路的重要工具，可以作为新疗法的起点。化学探针的发现一直依赖于蛋白质特异性功能分析的出现，这对于缺乏易于监测的生化活性的蛋白质来说是一个主要的技术障碍。

鉴于此，近期由斯克里普斯研究所课题小组在 《分子细胞》(Molecular Cell) 杂志上发表了题为 “Proteomic discovery of chemical probes that perturb protein complexes in human cells” 的研究成果。

该研究课题组发明了一种创新技术来识别能够改变蛋白质功能的小分子，为靶向药物的发现铺平了道路。该团队与其他机构的研究人员合作，采用他们的新方法来检测可以影响癌症相关蛋白质活性的小分子。这一发现改进了之前的方法，这些方法只筛选小分子与蛋白质的选择性结合，而不确定它们对蛋白质生物学功能的影响。最新的方法包括使用一个小分子的两个镜像版本，并分析它们在细胞内引起的蛋白质复合物大小的变化。

研究具体使用成对的“镜像”分子，也称为立体异构体，通过这些分子可以与之前化学文库相同的方式与蛋白质不可逆地结合。通过这种方法，研究人员可以确定每个小分子的影响是由于其独特的结构所导致的。然后，以尺寸排除色谱的技术来测试蛋白质是否在不同大小的复合物中。

为了展示这种方法的实用性，研究人员筛选了一组小分子，以确定它们是否能够改变前列腺癌细胞中蛋白质复合物的大小。通过研究确定了一种分子MY-1B和另一种化合物EV-96。这些新的化学工具代表着科学家们第一次能够用小而简单的合成化学物质靶向蛋白质复合物——PA28和所谓的剪接体。具体来说，MY-1B选择性地破坏一种名为PA28的蛋白质复合物，并减缓癌细胞的生长；而EV-96改变了参与RNA链剪接的蛋白质复合物的大小并减缓癌细胞的生长。

综上， 这项创新技术为研究人员提供了更好地了解这些蛋白质以及研究潜在治疗机会的机会，进而推动靶向药物研发的进展。未来，该团队希望将这种方法扩展到其他功能读数，以研究不同细胞类型的蛋白质功能，并拓展他们的武器库，探索更多潜在的治疗机会。

参考文献

Michael R. Lazear, Jarrett R. Remsberg, Martin G. Jaeger, Katherine Rothamel, Hsuan-lin Her, Kristen E. DeMeester, Evert Njomen, Simon J. Hogg, Jahan Rahman, Landon R. Whitby, Sang Joon Won, Michael A. Schafroth, Daisuke Ogasawara, Minoru Yokoyama, Garrett L. Lindsey, Haoxin Li, Jason Germain, Sabrina Barbas, Joan Vaughan, Thomas W. Hanigan and Benjamin F. Cravatt, 20 April 2023, Molecular Cell. DOI: 10.1016/j.molcel.2023.03.026

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