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吉大杨永广教授、孙天盟教授课题组Sci. Adv.：纳米药物载体递送CD40 siRNA抑制DC和巨噬细胞分化和成熟诱导免疫耐受

时间：2023-01-08 来源： 浏览：

吉大杨永广教授、孙天盟教授课题组Sci. Adv.：纳米药物载体递送CD40 siRNA抑制DC和巨噬细胞分化和成熟诱导免疫耐受

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#纳米药物载体 3 个
#CD40 2 个
#DC 2 个
#巨噬细胞 7 个
#免疫耐受 2 个

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器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗方法，但移植免疫排斥始终是导致移植失败的主要原因。树突状细胞（ Dendritic cells ， DC ）和巨噬细胞是最主要的抗原提呈细胞（ antigen presenting cells ， APCs ），在启动针对移植器官的移植免疫排斥反应中发挥关键作用。抗原提呈细胞表达的共刺激分子在 T 淋巴细胞活化过程中至关重要，共刺激信号的缺失会导致 T 淋巴细胞失能。研究表明， CD40/CD40L 共刺激信号通路是抑制移植免疫排斥反应的重要靶点，通过阻断 CD40/CD40L 信号通路能够有效诱导移植免疫耐受。虽然 CD40L 阻断抗体诱导免疫耐受在动物实验中取得了良好的效果，但由于人血小板表达 CD40L ，临床试验表明 CD40L 阻断抗体会引起凝血与血栓形成等严重的副作用，使其无法应用于临床治疗。因此，开发安全、高效阻断 CD40/CD40L 途径的新策略就成为亟待解决的问题。

近日， 吉林大学第一医院器官再造与移植教育部重点实验室杨永广教授 和 孙天盟教授 团队在 Science Advances 杂志上发表了题为 “ Nanoparticle delivery of CD40 siRNA suppresses alloimmune responses by inhibiting activation and differentiation of DCs and macrophages ” 的研究论文，报道了利用负载 CD40 siRNA 的纳米载药系统抑制 DC 和巨噬细胞分化与成熟，成功诱导了移植免疫耐受，揭示了 CD40 在造血干细胞、髓系前体细胞与祖细胞向 DC 和巨噬细胞分化与成熟过程中的重要作用。
本文的研究人员通过双乳化法制备了一种能够高效包载 CD40 siRNA 的阳离子脂质辅助纳米药物（ si CD40 /NPs ）。在体内实验中，作者发现静脉注射后 si CD40 /NPs 能够富集于 DC 和巨噬细胞中，降低 DC 和巨噬细胞的比例和数量，降低 CD40 的表达水平。这些研究结果表明 si CD40 /NPs 除了降低 DC 和巨噬细胞 CD40 表达水平之外，还具有抑制 DC 和巨噬细胞分化的作用。进一步的研究发现，除了成熟的 DC 和巨噬细胞外， si CD40 /NPs 还能够将 CD40 siRNA 递送至骨髓中的造血干细胞、髓系前体细胞和祖细胞中。体外实验发现， si CD40 /NPs 能够显著降低诱导获得的 BMDC 和 BMDM 比例，抑制 LPS 刺激后 BMDC 和 BMDM 的活化水平，揭示了 CD40 分子在小鼠骨髓中髓系前体细胞与祖细胞向 DC 和巨噬细胞分化过程中的重要作用。
同种异基因皮肤移植会在移植物受体体内诱导强烈的免疫排斥反应。本文的研究人员构建了小鼠同种异基因皮肤移植模型，验证 si CD40 /NPs 抑制移植免疫排斥反应的效果。 si CD40 /NPs 显著延长小鼠皮肤移植物的存活时间，并且 si CD40 /NPs 联合雷帕霉素进一步延长了小鼠同种异基因皮肤移植物的存活期。这些研究结果表明 si CD40 /NPs 能够通过抑制抗原提呈细胞分化、成熟以及功能，抑制移植免疫排斥反应，延长移植物存活时间。
图 1 si CD40 /NPs 递送 CD40 siRNA 至 DC 和巨噬细胞中。（ A ） Cy5-si CD40 /NP 给药后小鼠脾脏冰冻切片免疫荧光染色激光共聚焦显微镜观察结果。（ B ， C ） Cy5-si CD40 /NP 给药后小鼠 Cy5 + DC （ B ）和 Cy5 + 巨噬细胞（ C ）比例。
图 2 si CD40 /NP 降低小鼠脾脏中 DC 和巨噬细胞 CD40 表达。（ A ）小鼠脾脏 CD40 + CD11c high DC 和 CD40 + F4/80 + 巨噬细胞流式分析示意图。（ B ， C ）小鼠脾脏中 CD11c high DC （ B ）和 F4/80 + 巨噬细胞（ C ）相对比例。（ D ， E ）小鼠脾脏中 CD40 + CD11c high DC （ D ）和 CD40 + F4/80 + 巨噬细胞（ E ）比例。
图 3 si CD40 /NPs 抑制 BMDC 和 BMDM 分化与成熟。（ A ）小鼠 BMDC 流式分析示意图。（ B ）小鼠 BMDC 中 CD11c + DC 细胞比例。（ C ）小鼠 BMDC 中活化 DC 细胞比例。（ D ）小鼠 BMDM 流式分析示意图。（ E ）小鼠 BMDM 中 F4/80 + CD11b + 巨噬细胞比例。（ F ）小鼠 BMDM 中活化巨噬细胞比例。
图 4 si CD40 /NPs 延长小鼠同种异基因皮肤移植物存活时间。（ A ） BM12 小鼠同种异基因皮肤移植物存活时间。（ B ）小鼠同种异基因皮肤移植物 H&E 染色照片。（ C ） BALB/c 小鼠同种异基因皮肤移植物存活时间。（ D ） BALB/c 小鼠同种异基因皮肤移植物存活时间。

作者简介

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论文作者为吉林大学第一医院免疫学博士王嘉良；吉林大学第一医院孙天盟教授和杨永广教授为论文共同通讯作者。

孙天盟教授简介

孙天盟，博士，教授。 2006 年 7 月本科毕业于中国科学技术大学， 2011 年 11 月获中国科学技术大学博士学位，导师：王均教授。 2012 年 8 月 -2014 年 6 月在美国佐治亚理工学院从事博士后研究，合作导师为夏幼男教授。博士后出站以后加入吉林大学。近年来以第一作者或通讯作者在国内外核心期刊 Sci. Transl. Med., Sci. Adv., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Nano, Biomaterials 等发表 40 余篇 SCI 论文。 2014 年获国家自然基金委优秀青年基金资助。先后承担国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划项目子课题、吉林省“长白山学者”特聘教授等多项省部级项目。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq3699

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