首页 > 行业资讯 > 深大陈彦涛教授、北大吕华教授 Langmuir ：螺旋状聚谷氨酸酯如何提高干扰素偶联物的生物活性？

深大陈彦涛教授、北大吕华教授 Langmuir ：螺旋状聚谷氨酸酯如何提高干扰素偶联物的生物活性？

时间：2023-09-14 来源： 浏览：

深大陈彦涛教授、北大吕华教授 Langmuir ：螺旋状聚谷氨酸酯如何提高干扰素偶联物的生物活性？

LH Group PKU 化学与材料科学
化学与材料科学

Chem-MSE

聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

收录于合集

点击蓝字关注我们

近期，发表在 Langmuir 上的文章，题为" Molecular Insights into the Improved Bioactivity of Interferon Conjugates Attached to a Helical Polyglutamate " 。论文 通讯作者是 深圳大学陈彦涛副教授 与 北京大学吕华教授 。这篇论文揭示了螺旋状聚谷氨酸酯与干扰素偶联后，其生物活性得到显著提高的分子机制，为解决“ PEG 困境 ” 提供了新思路和新方法。
    什么是“ PEG 困境 ” 呢？ PEG 是聚乙二醇的简称，它是一种常用的聚合物，可以与蛋白质药物结合，延长药物在体内的半衰期。 通常认为，柔性 PEG 链以无规线团形式把目标蛋白包埋起来，并借助其柔性链的构象涨落为目标蛋白抵抗潜在的非特异性吸附。 然而， PEG 也存在一些缺点，例如免疫原性、过敏反应、清除速度不均等。因此，寻找替代 PEG 的新型聚合物成为了一个研究热点。
    研究发现，将螺旋状聚谷氨酸酯与干扰素等治疗性蛋白质偶联后，可以显著增强其与受体的结合亲和力、体外抗增殖活性和体内疗效，同时降低其被中和抗体识别和清除的风险。这种螺旋结构效应与常见的无规线团假设不同，突破了传统的构效关系框架，引起了人们的广泛关注，但相关的机制研究仍然不够清晰。
图 1.  聚谷氨酸酯模型构建简图
    本文中，综合利用多种分子模拟技术，对干扰素偶联物进行了深入的结构分析和动力学研究。首先，作者进行分子建模，构建了系列链长的聚谷氨酸酯 - 干扰素偶联物 （ LPG n -IFN ） 和聚谷氨酸 - 干扰素偶联物 （ Glu 100 -IFN ） 。其中， LPG n 表示侧链含有乙二醇三聚体（ EG 3 ）的 L- 型聚谷氨酸酯（如图 1 所示）。结果发现，聚谷氨酸酯 LPG n 具有较高的螺旋稳定性， LPG 400 的螺旋比率仍然保持在较高的值（ 70.1% ） 。 相比之下， Glu 100 -IFN 则呈现出无规线团状结构，并且无法维持螺旋 状的初始 形态（如图 2 ）。
图 2.  干扰素偶联物的典型构象
    其次，探索了 聚谷氨酸酯 LPG n 形成螺旋结构的驱动力机制。通过圆二色谱实验和模拟结果发现，聚谷氨酸酯 LPG n 的螺旋度随着链长的增加而增加（图 3 ）。这是因为 EG 3 侧链的聚集和体积排斥效应使得聚谷氨酸酯 LPG n 主链更容易形成稳定的螺旋构象。而与干扰素偶联后，聚谷氨酸酯 LPG n 的螺旋度则随着链长的增加而降低（图 3 ）。这是因为聚谷氨酸酯 LPG n 的两端被限制在干扰素的 N 端区域，导致其自由体积减小，侧链 EG 3 更倾向于平行排列，从而降低了螺旋稳定性。上述证据充分表明聚谷氨酸酯侧链中低聚乙二醇带来的拥挤效应是形成螺旋状结构的重要驱动力。
图 3.   游离螺旋 LPG n 的实验特征：（ A ） LPG n 螺旋度随链长的变化；（ B ） EG 3 侧链中甲基（ Me ）到 LPG n 主链（ BB ）的距离分布
    最后，分析了 LPG 20 -IFN 与受体蛋白（ IFNAR1/2 ）和中和抗体（ ABS ）的结合特征。结果表明，聚谷氨酸酯 LPG n 可以有效地 “ 掩护 ” 干扰素，阻止其被 ABS 识别和清除，同时保持其与 IFNAR1/2 的结合能力（图 4 ）。受体蛋白， 无论 IFNAR1 还是 IFNAR2 ， 其与蛋白质的结合位点并不位于偶联区域附近，聚谷氨酸酯螺旋对干扰素形成复合物的影响不显著 ；但与 ABS 形成复合物的 过程中，聚谷氨酸酯螺旋链位于 ABS 与 IFN 结合区域附近，使得 ABS 无法有效识别偶联物 （图 4 ）。可以想象，非螺旋化的聚谷氨酸酯将无差异地屏蔽干扰素偶联物与其受体及中和抗体。这表明 LPG 20 -IFN 实现了对受体 及中和抗体的特异性识别。
图 4 .  左： 与 ABS 对接最优构型以及接近 Apo-IFN 构型； 右：偶联物与 Apo-IFN 与受体对接最优构型
    综上所述，本研究从分子模拟的角度揭示了螺旋状聚谷氨酸酯 - 干扰素偶联物具有优异生物活性的分子机理， 发现在聚谷氨酸酯侧链中引入低聚乙二醇不但能形成螺旋状结构，还使得聚谷氨酸酯在干扰素表面形成特定取向，进而实现了对受体及中和抗体的特异性识别，也突破了传统的构效关系框架。上述认识或洞见将为 设计新型聚合物 - 蛋白质药物偶联物提供思路。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.langmuir.3c00501

相关进展

北大吕华教授课题组诚招博士后、研究助理 - 有机化学、高分子化学、化学生物学、生物材料、生物医药工程等

北大吕华教授课题组《Nat. Synthesis》：发展高通量聚合物后修饰平台高效探索功能多肽化学空间

北大吕华课题组 NSR/JACS：在蛋白质原位引发开环聚合研究中取得系列进展

北大吕华研究员课题组《Nat. Commun.》：在氮羧基内酸酐和聚氨基酸合成研究方面取得新进展

北京大学吕华课题组：蛋白质-高分子偶联物的精准设计--聚氨基酸化干扰素联合阿霉素用于肿瘤协同治疗

北京大学吕华研究员课题组在绿色可回收塑料领域取得新进展

北京大学吕华研究员课题组结合大环化和聚氨基酸偶联两种策略极大改善蛋白质体内药学活性

北京大学吕华研究员评述：蛋白质-聚氨基酸偶联物的高效合成与应用

北大吕华课题组在蛋白质-高分子偶联物拓扑结构的简洁合成方面取得新进展

化学与材料科学原创文章。欢迎个人转发和分享，刊物或媒体如需转载，请联系：chem@chemshow.cn

扫二维码｜关注我们

微信号 : Chem-MSE

诚邀投稿

欢迎专家学者提供化学化工、材料科学与工程及生物医学工程等产学研方面的稿件至chem@chemshow.cn，并请注明详细联系信息。化学与材料科学会及时选用推送。

版权：如无特殊注明，文章转载自网络，侵权请联系cnmhg168#163.com删除！文件均为网友上传，仅供研究和学习使用，务必24小时内删除。
相关推荐
热门信息