分子百科 | 明星分子，阿哌沙班Apixaban！

阿哌沙班， 化学名为1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基) 苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺（化学结构详见图1）是由Bristol-Myers Squibb 公司研发的一种具有良好生物利用度、高效的、选择性的、可口服的凝血因子Xa 抑制剂，用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。

图1|Apixaban分子结构图| 来源： IntSynth

阿哌沙班是一种结构新颖的中性双环吡唑，分子量为 459.5 g/mol，水溶性为 40–50 μg/mL，Caco-2细胞渗透率为0.9 × 10−6 cm/s。阿哌沙班是通过抑制凝血因子Xa来发挥抗凝作用。

图2|Apixaban分子信息表| 来源： IntSynth

血栓形成和止血是密切相关的过程。血液凝固通过一系列连续或级联反应进行，其中一个Xa因子会诱导数百个凝血酶分子的产生，并且抑制凝血因子Xa不会干扰残留的凝血酶活性，残留的凝血酶可能有助于通过激活高亲和力的血小板凝血酶受体来维持止血作用。

图3| Apixaban 反应信息| 来源： IntSynth

已有研究表明，通过抑制凝血因子Xa减少凝血酶的生成可能比直接抑制凝血酶更具有优势。与维生素K拮抗剂华法林等相比，阿哌沙班具有疗效更好，安全性更高的特点。

作为一个年销售额近百亿美元的明星上市药物分子，其制备方法势必为各大药企和研发人员所追捧，下面是合成图之一。

图4| Apixaban合成路线一 | 来源药融云

图5| Apixaban合成路线二 | 来源药融云

阿哌沙班的吸收主要发生在小肠。由于存在首过效应，口服剂量为10mg时，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%，食物对其生物利用度没有明显影响。阿哌沙班在人体中的血浆蛋白结合率约为87%，主要与白蛋白结合。分布体积约为21L，主要分布在细胞外液中，包括血管液和间质液。总血浆清除率约为3.3L/h，肾清除率约为0.9L/h，表观消除半衰期（t1/2）约为12 h。

图6| Apixaban药物活性 | 来源药融云

阿哌沙班的分子结构在设计过程，可谓精益求精。 在早期获得多个活性非常非常好的化合物时，并未冒进，急于开发，而是继续对活性进行研究，以期为后续的成药性结构改造打下足够牺牲活性的“量”。这也是 一个分子能够年入百亿美元， 当然算是当之无愧的明星分子。

其结构改造的原理和方法看似广谱，实则表现出很赞的有机结合程度，尤其是跨越了利伐沙班的骨架结构以及早期苗头化合物的双脒结构，这种大胆放弃“经典结构”的举动对于国内药物分子的开发来说很具有指导意义。

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