Nature: 预测现实条件下的晶型稳定性

分子晶体的物理化学特性，如溶解度、稳定性、致密性、熔化特性和生物利用度，都取决于其晶体形态。 近年来，由于准确且经济实惠的自由能计算方法的发展，基于计算的晶体形态选择离实现目标更近了一步。

第一作者：Dzmitry Firaha

通讯作者：Dzmitry Firaha, Yifei Michelle Liu,

                   Marcus A. Neumann

通讯单位：德国Avant-garde Materials Simulation（AMS）

DOI：10.1038/s41586-023-06587-3

本研究主要通过提高自由能计算的准确性、构建固-固自由能差异的可靠实验基准、量化计算自由能的统计误差，以及将不同化学计量单位的水合物晶体结构和无水合物晶体结构置于同一能量图谱上，并定义误差条，作为温度和相对湿度的函数，重新定义了该技术的现状。对于工业相关化合物，计算出的自由能的标准误差为 1-2 kJ mol ^-1 ，将不同水合物化学计量学的晶体结构置于同一能谱上的方法可扩展到其他多组分系统，包括溶质。这些贡献缩小了实验人员的需求与现代计算工具能力之间的差距，将晶体结构预测转变为一种更可靠、更可操作的程序，可与实验证据结合使用，指导晶体形式选择并建立控制。

图1. 相变时水的化学势的计算值与参考值的压力相关部分对比

图1 显示了实验和计算得出的相变相对湿度（顶部），这与化学势的压力相关部分（底部）有关。在验证集的所有化合物中，实验相对湿度的重现率平均在 1.7 倍以内。在不对水进行化学势校正的情况下，计算结果与实验结果的吻合程度仍在 2.4 倍以内，这证明化学势校正并非严格要求，从而使本研究的方法直接适用于其他溶剂。

图2. 分子的二维图表的案例研究  

本研究介绍了两个制药案例研究 - radiprodil和upadacitinib - 以说明本研究的方法的预测能力，其特点是采用新的标准图形表示 CSP 结果，并定义了误差带，作为温度和相对湿度的函数。这两种分子的结构如图2 所示。Radiprodil 是一种 NR2B 阴性异位调节剂，最初开发用于治疗神经性疼痛。最近，它在治疗婴儿痉挛方面显示出潜力 ，并可能为儿科癫痫疾病带来治疗益处。

图3. 在 298.15 K 和 50%相对湿度条件下radiprodil水合物和无水合物的自由能分布图

图3 显示了在规定温度和相对湿度下计算得出的radiprodil晶体能谱。全符号对应的是预测的无水、一水或二水晶体结构，其特点是自由能和密度。图 3 中以开放符号表示的实验性无水合物、一水合物和二水合物形态与各自化学计量学中最稳定的预测晶体结构相对应，证明了本研究的复合能量计算方法的准确性。每个预测晶体结构都有误差条。晶体能谱下部结构之间的能量差异与误差条的数量级相同。在晶体能谱的顶端，误差条更大，为了节省 CPU 时间，并非所有能量都在最高理论水平上被计算。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06587-3