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【分析】南开大学刘定斌团队JACS封面：尿液中“人工合成”标志物用于癌症定量监测

时间：2022-12-26 来源： 浏览：

【分析】南开大学刘定斌团队JACS封面：尿液中“人工合成”标志物用于癌症定量监测

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基于尿液的液体活检技术采样方便、完全没有侵入性，其在医学检测与诊断领域备受青睐。通过检测尿液中的癌症标志物，有望大大提升癌症筛查的效率和依从性。然而，尿液中往往缺乏高敏感、高特异性的癌症标志物，尤其缺乏非泌尿系统癌症相关的标志物，极大地限制了尿液检测在癌症早期筛查中的应用。此外，基于尿液的检测结果受到多种因素影响（如肾功能差异、饮食情况、采样时间、探针的稳定性等），难以实现对疾病的准确定量监测。因此，开发一种癌症广谱性、非侵入式的尿液定量检测方法具有重要的临床意义。
近日， 南开大学 化学学院的 刘定斌 课题组 以癌症的快速无创筛查为研究目标，创制了一种能代谢到尿液中的“人工合成”标志物。 他们设计了含有内标信号（2154 c m -1 ）的 酶响应激活型拉曼探针 （Glu-RR-AuNC），该探针以具有肾清除能力的金纳米簇（gold nanoclusters，AuNCs）作为载体，特异性地响应肿瘤微环境中高表达的 β-葡萄糖醛酸苷酶 （GUSB），进而引发1,6-消除反应完成自毁降解过程，产生具有比率拉曼信号的“人工合成”标志物。这些标志物经过肾代谢后被排泄到尿液中，通过将金纳米簇生长为金纳米星（gold nanostars，AuNSs），产生表面增强拉曼散射效应（surface-enhanced Raman scattering，SERS）信号，实现癌症的早期诊断和定量监测（图1）。

图1. “人工合成”标志物（Glu-RR-AuNC）用于尿液监测肿瘤发展过程的示意图。
为了探究拉曼比率信号 ( I 2154 - I 2230 )/ I 2154 与肿瘤体积之间存在的相关性，他们对MDA-MB-231模型小鼠定期尾静脉注射Glu-RR-AuNCs，收集并检测小鼠尿液中的拉曼光谱，实现对肿瘤生长的长期监测（图2）。在小鼠荷瘤后长达27天的监测过程中，发现随着小鼠肿瘤的生长，尿液中的2230 c m -1 处的拉曼信号强度明显降低，而 ( I 2154 - I 2230 )/ I 2154 与肿瘤体积呈现正相关（PCC = 0.997）。在小鼠荷瘤第3天（即肿瘤直径~ 4 mm，34.96 ± 2.49 m m 3 ）时，能够检测到尿液中 ( I 2154 - I 2230 )/ I 2154 的细微变化（3.68 ± 0.12%），这表明，利用拉曼比率变化能够实现对癌症早期较小肿瘤的灵敏检测。由于Glu-RR-AuNCs的比率拉曼信号变化与GUSB水解Glu-RRs程度呈现正相关，进而推断在MDA-MB-231肿瘤小鼠模型中，GUSB酶活性与肿瘤体积呈现正相关，即小鼠肿瘤体积越大，其肿瘤微环境中的酶活性越高，水解糖苷键的效率越高，从而可以在尿液中检测到明显的 ( I 2154 - I 2230 )/ I 2154 变化。随后利用免疫荧光实验对上述猜想进行验证，免疫荧光强度随着肿瘤尺寸呈现逐渐增强的趋势，表明GUSB活性确实与肿瘤体积存在相关性。此外，该“人工合成”标志物还能用于监测抗癌药物的治疗效果。

图2. “人工合成”标志物用于长期监测肿瘤的生长
本文成功地将活体肿瘤微环境中内源性过表达的GUSB活性转化为尿液中可被定量检测的拉曼比率直读信号，在小鼠肿瘤模型中实现了癌症早期诊断、生长监测和疗效评估。与传统尿液生物标志物相比，该“人工合成”标志物中的内标基团可以作为癌症定量监测的参照信号，还可以作为其肾脏代谢的评价指标。此外，外源性炔基基团的比率型拉曼信号可以避免生物体自身背景信号的影响，相较传统光学探针具有更强的抗干扰能力，克服了尿液样本的异质性，确保了检测结果的准确性和重复性，为癌症的早期筛查、临床诊断和预后监测提供了一种全新无损的技术手段。
这一成果近期发表在化学顶刊 Journal of the American Chemical Society 上，并被选为当期的封面论文。该论文的第一作者是南开大学化学学院的博士研究生 王风超 ， 刘定斌 教授是论文的唯一通讯作者。该项目获得国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Self-Referenced Synthetic Urinary Biomarker for Quantitative Monitoring of Cancer Development
Fengchao Wang, Ning Sun, Qiang Li, Jie Yang, Xiaoqing Yang, and Dingbin Liu*
J. Am. Chem. Soc ., 2022 , DOI: 10.1021/jacs.2c09538
通讯作者简介

刘定斌，国家海外人才计划入选者。2006年本科毕业于兰州大学，2012年博士毕业于国家纳米科学中心（师从蒋兴宇教授），随后在美国国立健康研究院（师从Shawn Chen教授）开展疾病检测研究；2014年加入南开大学化学学院，任研究员/教授、药物化学生物学国家重点实验室体外检测与分子影像研究室课题组长（PI）。近年来，已在包括 PNAS、JACS、JACS Au、Angew. Chem.、Nano Lett. 等国际著名期刊上发表生物检测和临床诊断相关论文90余篇，已获授权专利十余项，并实现了部分专利的成果转化。主持国家重点研发计划课题1项和国家自然科学基金面上项目4项（已结题2项）；荣获中华医学会青年科技奖；担任国际医学杂志 Nanotheranostics 副主编/编委和《高等学校化学学报》青年编委。
刘定斌课题组长期招聘助理研究员、博士后和科研助理，提供极具诚意的薪酬，享受南开大学和天津市相关政策待遇。欢迎对生物医学检测有浓厚兴趣且具有医学、生物或化学背景的同学联系（邮箱：liudb@nankai.edu.cn）。

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