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28岁评教授，38岁当选院士，天才有机化学家再发Nature，中国青年学者担任一作！

时间：2023-10-07 来源：浏览：

28岁评教授，38岁当选院士，天才有机化学家再发Nature，中国青年学者担任一作！

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高分子科学前沿

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旧瓶装新酒，用脱羧偶联策略合成复杂分子

含有1,2- 或1,3-杂原子取代的多官能化碳骨架在有机分子中普遍存在。在有机合成的整个历史中，这种母核片段的构建一直是作为有机合成的中心主题，且具有一定的挑战性。为此人们发展了许多方法来获取这些片段，这些经典方法可大致分为烯烃和羰基化合物的功能化。这些方法已经发展出了数千种不同的变体版本，同时也包含有高立体、区域选择性的方法。同时，许多基于计算机的算法和软件包也已经推出，以简化合成设计，这通常等同于为复杂的谜题提供解决方案。以往的方法主要基于极性片段的逆合成分析来构建最终的目标片段。相反的，目前，一种全新的基于自由基的C-C键构建方法正在被应用于构建具有1,2- 或1,3-杂原子取代母核的构建之中。这种方法的巨大优点在于可以直接一步构建原来较难合成的目标片段，同时可以避免周围官能团的影响以及外来氧化还原反应的干扰。这开辟了一种完全不同的方法来制造分子——极性分配不需要成为逆合成分析的唯一标准。相反，最大限度地提高效率和起始材料的可用性/简单性将作为主要的指导原则。双脱羧交叉偶联(dDCC)是实现这一目标的有力工具，因为它直接在两个羧基酸之间形成Csp3-Csp3键。为此，来自 美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的 Phil S. Baran教授 团队报告了一种基于自由基的Ni/Ag-电催化a-取代羧酸的交叉偶联方法，从而可以直观和模块化地获取复杂的分子结构。 该工作以题为“Complex molecule synthesis by electrocatalytic decarboxylative cross-coupling”发表在《Nature》上。文章第一作者是来自中国的Benxiang Zhang、Jiayan He。

_{Phil S. Baran教授简介：}

_{他，博士毕业论文写了1255页，28岁评教授，38岁当院士！给大家介绍一位天才有机化学家}

【反应开发】

当考虑合成多酮肽a时，可以举例说明这种合成策略的力量。该多酮具有1,3-二醇的典型立体结构，这种结构已经被人们多次使用经典的双电子合成策略合成出来。然而，这些合成策略的一个显著缺点是需要使用许多步骤来操纵官能团的氧化态。这无疑大大降低了目标化合物的合成效率，提高了其合成成本。而使用基于自由基的单电子合成策略（dDCC方法）的逆合成分析方法来合成关键中间体4则可以大大简化目标多酮化合物的合成，回避传统方法合成过程中遇到的官能团保护等诸多问题。 原则上只需要三个C-C键形成步骤即可很容易一步从含有1,3-二醇的廉价醛中获得目标化合物，因此可以被应用于制备他汀类药物。

图1. dDCC策略示意图

【反应条件的建立及立体选择性】

为了建立系统的合成条件，作者研究了脯氨酸衍生物8和甘氨酸衍生物9的偶联。第一代dDCC条件仅提供8%的偶联产物10的，以及各种脱羧产物，如相应的吡咯烷、二氢吡咯和脯氨酸二聚体。这些副产物表明，反应中存在大量的氧化还原活性酯(RAE)还原而没有发生偶联，这是以前在电化学脱羧乙烯基化和芳基化研究中经常遇到的情况。在该研究中，关键的突破在于原位生成的银纳米颗粒沉积阴极，该阴极主要调节多个还原事件，例如伴随Ni和RAE的还原，以提高成功耦合的机会。为此，作者通过改变溶剂和牺牲阳极材料，并简单的添加了一些亚化学计量的银盐就将目标产物10的收率从初始的8%显著提高到了67%。其中反应的最佳配体是L1和L2，与之前dDCC研究中使用的配体类型相同。

解决了基本反应性问题之后，作者将研究重点转移到该反应的非对映选择性上。经过大量配体筛选，发现三萜类吡啶与MgCl ₂ 作为Lewis酸性添加剂，使得偶联具有高度的非对映选择性，有利于顺式二醇产物(6R)-12 (>20:1 dr)的生成。而与此形成鲜明对比的是， 在不加配体的情况下反应物仍然可以成功的偶联，但非对映选择性完全逆转， 产生了反式二醇产物(6S)-12 (>20:1 dr)。这种有趣的立体发散可以用碳自由基的立体电子效应和镍催化剂的立体效应的微妙相互作用来解释。也就是说，在无配体体系中，由于Ni-催化剂不受空间阻碍(导致反式异构体)，自由基的异位效应有利于轴向取代，而在连接的Ni -配合物中，这种效应被不利的1,3-二轴相互作用所覆盖。通过大量实验，作者发现该反应对多种α-羟基酸衍生物(vide infra)具有较高的非对映选择性。而α-氨基酸倾向于提供较低水平的立体控制，但在某些情况下仍然可以观察到的高非对映选择性，这表明立体化学结果主要是由底物控制的。

图2. 反应条件及立体选择性

【适用范围】

两个α-杂原子取代酸之间的dDCC直接产生1,2-二醇(13-16)、氨基羟基(17-20)、二氨基基序(21-24)和高阶衍生物(25-30)，这些衍生物来自于现成的羧酸，如酒石酸、氨基酸和糖衍生物。底物16和20是重要药物的直接前体，现在可以通过相对于合成策略的模块化途径获得。像25,28-30这样的分子是为正在进行的药物发现活动而准备的。这些反应都可以比较容易的扩大，均可以克级量制备产物。同时，该方法也具有一定的局限性，对于一些完全取代的碳或者分子内的脱羧偶联，反应的效率非常低。

图3. 反应的适用范围及局限性

【反应的应用】

作者使用该方法简化合成了天然产物polyrhacitides A：6-RAE可以与辛酸-RAE进行顺式选择性dDCC，以52%的分离产率(>20:1 dr) 获得37。该片段在顺式选择性dDCC条件下水解形成RAE后与另一个6-RAE片段结合，得到30%分离收率的保护多元醇酯38 (>20:1 dr)。第三个也是最后一个C-C键形成反应再次使用另一种脱羧偶联方法完成:与碘化乙烯39脱羧烯基化生成40，产率为62%，暴露于AcOH后产生天然产物5(产率为67%)。5合成的策略可以用于7次以上，用于不同的全合成，包括孤梨丁、戊内酯、鳄梨烯、姜二醇、streptenol B、外叶油内酯和PF1163A，从而减少步数简化合成。

此外，作者还使用dDCC策略合成了另外几种天然产物，以展现dDCC策略的强大之处。顺式solamin是从番荔枝根中分离出来的，是一种抑制线粒体呼吸酶复合体I (NADH泛醌氧化还原酶)的强效细胞毒化合物。中间体52是一种成熟的顺式索拉明前体，基于传统的合成策略，广泛使用烯烃功能化和磷酰化化学，用7-15步(理想率为33-57%)制备得到。使用本工作的反应方法和策略，作者使用了可用的最丰富的手性构建块之一，酒石酸，通过简单一步反应制备其衍生物48，与简单酸49和50之间进行连续的dDCC偶联(产率分别为60%和43%，具有完美的非对构控制)，可以快速组装主链，然后进行简单的立体控制二羟基化/环化和脱保护， 8步获得52(理想率为38%)。此外，作者还使用该合成策略以远超传统合成方法的收率以及极为简单的合成步骤制备了例如Aphanorphine、 (-)-Indolizidine 195B、(+)-Monomorine、ent-SF2768、Complanine等多种天然产物。