Angew：同济大学最新成果登刊！

3-芳基哌啶结构广泛存在于具有生物活性的小分子化合物中。已知的合成方法大多需要通过较为繁琐的步骤构建哌啶环或进行3-位官能团转化，最终得到氮原子有保护基的三级胺产物。同时，该类化合物的不对称合成研究较少。因此，发展新的方法由简单易得的原料便捷地合成3-芳基哌啶类化合物是一个重要研究方向。

鉴于此，近日，同济大学化学科学与工程学院陈伟杰研究员课题组与美国佛罗里达大学Daniel Seidel教授合作在 《德国应用化学》期刊上发表了题为 “Palladium-Catalyzed Arylation of Endocyclic 1-Azaallyl Anions: Concise Synthesis of Unprotected Enantioenriched cis-2,3-Diarylpiperidines”的研究成果。

图1. 钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的芳基化反应

由于环内1-氮杂烯丙基负离子是两可的亲核中间体，对于大多数底物反应还同时得到少量N,3-二芳基化烯胺副产物。

图2. 消旋反应底物扩展

作者进一步利用手性单膦配体实现了该反应的不对称化。研究发现，对于不对称反应，使用溴苯作为亲电芳基化试剂和降低碱的量显著提高了反应的对映选择性，同时亚胺当量由1.5倍增加至2倍能够提高目标产物的收率。大多数底物在 P d ₂ (dba) ₃ /(2R, 3R)-iPr-BI-DIME催化下能够以中等至较高的收率和对映选择性得到目标产物。

该方法的最终产物为氮原子无保护的二级胺，因而通过氮原子官能团化或区域选择性的α’-C–H键官能团化，顺式-2,3-二芳基哌啶可以便捷地进一步衍生为许多结构复杂的多取代哌啶化合物。

图3. 钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的不对称芳基化反应

图4. 无保护顺式-2,3-二芳基哌啶的区域选择性α’-C–H键官能团化

环内1-氮杂烯丙基负离子由于制备方法的缺乏、结构的不稳定和两可亲核性，此前对其在有机合成中的应用研究很少。该工作报道了首例基于环内1-氮杂烯丙基负离子的过渡金属催化的偶联反应，极大地扩展了环内1-氮杂烯丙基负离子作为有机合成中间体的价值，实现了由哌啶出发高效对映选择性地合成无保护多取代哌啶化合物。

陈伟杰研究员为论文第一通讯作者，同济大学化学科学与工程学院博士生张彪为论文第一作者，同济大学为论文第一通讯单位。该研究工作得到了国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费以及美国国立卫生研究所资助。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202307638

来源：同济大学

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