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华东师大姜雪峰教授课题组 Angew: 二硫键点击化学反应用于装订多肽的巯基

时间：2023-12-08 来源：浏览：

华东师大姜雪峰教授课题组 Angew: 二硫键点击化学反应用于装订多肽的巯基

LH Group PKU 化学与材料科学

化学与材料科学

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近期, 华东师范大学姜雪峰教授课题组 在 Angew. Chem. Int. Ed. 上发表题为 “ Disulfide click reaction for stapling of S-terminal peptides ” 论文。

多肽能模拟蛋白质 - 蛋白质相互作用 (protein-protein interactions, PPIs) 序列结构，靶向性结合功能蛋白活性位点，作为抑制剂等，是非常重要的一类药物。但是，线性多肽无法保持它在天然蛋白中的 α 螺旋结构，呈现多变的构象。研究者们用化学装订的方式，将线性多肽中的两个或者两个以上位点共价连接，能限制多肽的构象，使得它恢复为 α螺旋，还能增加多肽的跨膜能力，防止酶解。

如图 1 所示，开发了一种可逆装订多肽侧链巯基的方法。进入胞内，装订好的多肽会被谷胱甘肽 (glutathione, GSH) 还原为线性多肽，发挥功能。如图 1 (B) 所示，作者利用二炔烃和邻苯二甲酰亚磺酰氯反应，制备了一种可逆的双官能团半胱氨酸 ( _L -cysteine, Cys) 连接子，它的链长、亲疏水性等都是可调的。

图 1 . (A) 可逆装订策略； ( B) 连接子结构

如图 2 所示，利用多种市售或者自己合成的双炔基化合物与邻苯二甲酰亚磺酰氯反应，制备了多种不同链长、刚性、取代基的连接子。他们利用亚丙基连接的二炔基作为原料，制备了 3a ，产率达到 7 6% ，单次能制备约 0 .8 g 。根据 X 射线衍射结果， 3 a 中的双键都呈 E 构型。接着，拓展了连接子中的取代基，制备了 3b- 3e ；拓展了连接子的链长，制备了 3f- 3i ；他们引入苯环，增加连接子的刚性，制备了 3j -3o ；他们还制备了三官能团的连接子 3p 和 3q ，能用于连接三个巯基，制备双环结构。

图 2. 连接子结构的拓展

如图 3 所示，在水 / 乙腈混合溶剂将连接子和含 2 个或者 2 个以上巯基的多肽混合，装订反应在 1 min 内完成。作者成功制备了 1 8 至 3 2 元环的产物，装订反应都十分高效。

图 3 . 装订反应

如图 4 所示，用 YA -7 (YCGGGCA) 作为模型分子，分别和 3a 、二氯均四嗪反应，形成环状装订肽。血清中， 3a 装订后的产物 5g 保留时间更长，稳定性高于二氯均四嗪装订后的产物。

图 4 . YA-7 (YCGGGCA) 的模型反应，连接子为 3a 和二氯均四嗪

利用 QN -16 (Ac-QSQQTFCNLWRLLCQN-NH ₂ ) 作为模型分子，分别用不同的连接子装订，制备了 7a -7f 。利用 7a- 7f 以及 Q N-16 探究对结直肠癌细胞 HCT -116 的杀伤作用。如图 5 (B) 所示， 7a -7f 都表现出不同程度的杀伤能力，但未装订的 QN -16 无杀伤作用。 7a 表现出最强的杀伤能力 (IC ₅₀ 最低为 6 .81 μM) 。

图 5 . (A) QN-16 被不同连接子装订后的产物 7a -7f ； ( B) 7a-7 f 以及 QN -16 对 HCT -116 的杀伤作用

如图 6 (A) 所示，利用硫氧还蛋白 (thioredoxin, Trx) 作为模型蛋白，用 TCEP 还原蛋白中的二硫键，然后分别与连接子 3c 、 3g 制备得到装订后的蛋白，证明该方法不仅适用于短肽，还适用于更复杂的蛋白。如图 6 (B) 所示，装订后的环状多肽能被 TCEP 还原切除连接子，得到原本的线性多肽，收率都在 8 0% 以上。