如何解读ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）
如何解读ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）
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来源：北京药研汇
表1 ICH对杂质报告限的要求
2、鉴定限
表2 ICH对杂质鉴定限的要求
方案1： 弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。
方案2： 弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
-
如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;
-
如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;
-
文献没有记载，按合格处理。
方案3： 既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加 （这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。
应对方案： 当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：
方案1： 改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。
方案2： 弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
-
如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；
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如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；
-
没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。
方案3： 和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。
小结： 对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。
三、结论
通过以上阐述，我们了解到杂质三限的概念及高于三限的处理应对方法：
报告限不用管它，随它去，鉴定限和界定限处理情况相似并分多种情况。看起来似乎鉴定限处理相对简单，但在实际操作上，鉴定限和界定限处理经常会十分接近甚至重叠，因此对仿制药来说，最优的选择是直接将杂质做到鉴定限以下，而另外两种方案对短平快为特点的仿制药来说，无论是投入的资金成本、时间成本，往往都是仿制药企业无法承受的。但我们也不能只看到狼吃肉，却不见狼挨揍，相比新药在研发中动辄投入十几亿美元或几十亿美元，以及将近10年的时间来说，多做的那点实验实在不算什么，而且人家研究过的东西可以直接拿来用，很赚了。因此如果真遇到极好的项目，多花点钱做临床和毒理仍然是值得的。