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【有机】钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的芳基化反应：对映选择性合成无保护顺式-2,3-二芳基哌啶

时间：2023-08-15 来源： 浏览：

【有机】钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的芳基化反应：对映选择性合成无保护顺式-2,3-二芳基哌啶

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3-芳基哌啶结构广泛存在于具有生物活性的小分子化合物中。已知的合成方法大多需要通过较为繁琐的步骤构建哌啶环或进行3-位官能团转化，最终得到氮原子有保护基的三级胺产物。同时，该类化合物的不对称合成研究较少。发展新的方法由简单易得的原料便捷地合成3-芳基哌啶类化合物因而是一个重要问题。
近日， 同济大学陈伟杰 课题组与 佛罗里达大学Daniel Seidel 教授合作， 基于有机合成中少有研究的环内1-氮杂烯丙基负离子中间体，通过钯催化芳基化反应实现了无保护顺式-2,3-二芳基哌啶化合物的快速合成，并实现了这一反应的不对称化。

图1. 钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的芳基化反应。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.
在前期研究基础上，作者由哌啶出发通过两步反应合成了底物2-芳基-1-哌啶亚胺。通过叔丁醇钠去质子化，2-芳基-1-哌啶亚胺原位生成相应的环内1-氮杂烯丙基负离子，并在 Pd 2 (dba) 3 /XPhos催化下与芳基氯发生偶联反应得到2,3-二芳基-1-哌啶亚胺，随后通过硼氢化钠还原以中等至较高的收率和高非对映选择性得到氮原子无保护的顺式2,3-二芳基哌啶。该反应适用于烯基氯、含有杂芳基的底物，以及多取代1-哌啶亚胺底物。由于环内1-氮杂烯丙基负离子是两可的亲核中间体，对于大多数底物反应还同时得到少量 N ,3-二芳基化烯胺副产物。

图2. 消旋反应底物扩展。图片来源: Angew. Chem. Int. Ed.
作者进一步利用手性单膦配体实现了该反应的不对称化。研究发现，对于不对称反应，使用溴苯作为亲电芳基化试剂和降低碱的量显著提高了反应的对映选择性，同时亚胺当量由1.5倍增加至2倍能够提高目标产物的收率。大多数底物在 Pd 2 (dba) 3 /(2 R , 3 R )- i Pr-BI-DIME催化下能够以中等至较高的收率和对映选择性得到目标产物。实验结果表明，在文中所示反应条件下，偶联步骤产物2,3-二芳基1-哌啶亚胺通过碱去质子化而消旋的过程并不显著。然而考虑到不对称反应同样观察到少量 N ,3-二芳基烯胺副产物生成，2,3-二芳基1-哌啶亚胺也可能通过去质子化异构为烯胺中间体，接着发生氮原子芳基化偶联反应。在此情况下，去质子化过程实际上降低了目标产物的收率而非对映选择性。
该方法的最终产物为氮原子无保护的二级胺，因而通过氮原子官能团化或区域选择性的α’-C–H键官能团化，顺式-2,3-二芳基哌啶可以便捷地进一步衍生为许多结构复杂的多取代哌啶化合物。

图3.（左） 钯催化环内1-氮杂烯丙基负离子的不对称芳基化反应。（右）无保护顺式-2,3-二芳基哌啶的区域选择性α’-C–H键官能团化。图片来源： Angew. Chem. Int. Ed.
小结
环内1-氮杂烯丙基负离子由于制备方法的缺乏、结构的不稳定和两可亲核性，此前对其在有机合成中的应用研究很少。该工作报道了首例基于环内1-氮杂烯丙基负离子的过渡金属催化的偶联反应，极大地扩展了环内1-氮杂烯丙基负离子作为有机合成中间体的价值，实现了由哌啶出发高效对映选择性地合成无保护多取代哌啶化合物。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Palladium-Catalyzed Arylation of Endocyclic 1-Azaallyl Anions: Concise Synthesis of Unprotected Enantioenriched cis -2,3-Diarylpiperidines
Biao Zhang, Junhao Ruan, Daniel Seidel,* Weijie Chen*
Angew. Chem. Int. Ed ., 2023 , DOI: 10.1002/anie.202307638
导师介绍
Daniel Seidel
https://www.x-mol.com/university/faculty/3074
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