化学原料药分析方法开发流程
化学原料药分析方法开发流程
PREP_2019
药品研发驿站作为药品研发基础性知识传播平台，目标是成为药品研发、注册、生产等过程综合性知识服务商，欢迎关注并投稿，参与讨论，投稿请发
【识别微信二维码，加入我们的微信群！请注明：姓名+研究方向】
分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下原料药分析方法的开发流程。
原料药的分析方法开发一般分为两大部分：一、起始物料的分析方法开发；二、中间体及API的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进行逐一介绍。
1、起始物料
合成路线的获取
在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。
杂质分析
结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂质如下：
【南京】高效的化药分析方法开发全流程实例分析
主办单位
中国化工企业管理协会医药化工委员会
北京华夏凯晟医药技术中心
各有关单位：
分析方法的开发，一直是各大药企日常研发及GMP活动中，占用较多时间和精力的一项主要工作，特点就是：时间多、资源多、花费多。
可以说，分析方法的开发效率，直接决定了企业的运营费用，且在很大程度上决定了研发工作的效率。企业如何在分析方法的开发中，按照最新的ICH及USP最新法规要求，合理、有效、结构化地开发分析方法，同时，运用知识管理思路，使得方法开发的成果长期、有效、可持续，是广大企业都面临的一个问题。
本次培训特别邀请专家老师，依据HPLC全过程开发为实例，详细讲解分析方法开发的整个流程，帮助大家解决工作中面临的困难。
为此，本单位定于202 3 年 7 月2 8 日至 30日在南京 市举办“2023高效的化药分析方法开发全流程实例分析专题培训班”，邀请业内权威专家针对相关问题进行深入解析。培训通知如下：
✦
会议安排
✦
会议地点：南京市（具体地点通知给已报名人员）
会议时间：202 3 年 7 月 2 8 - 30 日( 2 8 日全天报到)
✦ 主讲老师介绍 ✦
占老师： 从事药品研发分析工作十余年，现为某 知名 药企研发分析技术总监；发表数十篇具有广泛影响的分析专业文章，受到读者一致好评，对分析方法有深入的研究和见解。
✦
会议主要交流内容
✦
第一天 上午：9:00-12:00 下午：13:30-17:30
一、 分析方法开发总纲
1企业应该如何进行分析方法开发
1.1结构化的研究过程
1.2方法开发的一般思路和原则
1.3设计分析方法的误差
1.4化合物结构对分析方法开发的影响
2ICHQ14分析方法开发解析
2.1分析方法生命周期管理
2.2分析目标概况ATP
2.3分析方法开发过程的风险管理
2.4如何做好分析方法开发中的知识管理
2.5如何进行方法变更
二、 分析方法的基本要素管理（以H PLC 为实例）
1如何制定方法限度
1.1限度制定的基本原则
1.2含量、有关物质、基毒及其他限度的制定
1.3ICH对各限度的要求
1.4PDE的详解及如何查询安全性数据
1.5案例：原料药及制剂的含量测定
2样品处理
2.1样品量及处理方法的风险评估
2.2案例：公式推导样品量
2.3 溶剂效应的原理解析及解决方案
✦
会议主要交流内容
✦
第二天 上午：9:00-12:00 下午：13:30-17:00
一、 分析方法的基本要素管理（以 HPLC 为实例）
1色谱条件的研究
1.1流动相中缓冲盐、离子缔合理论与有机相选择
1.2洗脱程序
1.3色谱柱
1.4检测器、波长、柱温等影响因素
2系统适用性试验
2.1关键项：理论板数、分离度、灵敏度、拖尾因子、重复性
3常用的计算方法
外标、内标、自身对照、主成份外标、面积归一法、限度法比较分析
二、案例分析
1案例：OOS中检测结果的极差超过6%如何调查
2案例：供试品在规定的稀释剂中不能溶解
3案例：多次进样后主峰分叉
4案例：不同杂质难以分离
5案例：杂质峰无法分离
6 案例：方法转移失败
7 其他案例
✦ 参会对象 ✦
制药公司研发、 分析、 质量、QC、验证等相关部门人员
✦
会议费用
✦
会务费： 28 00 元 / 人（会务费包括：培训、研讨、 茶歇、 资料等）；食宿统一安排，费用自理。
✦
会议说明
✦
1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑
2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询
3、企业需要内训和指导，请与会务组联系
✦
报名回执表 ✦
微信识别下图二维码即可在线报名 （收到报名表后，我们将第一时间与您联系）
✦ 汇款账号 ✦
户 名 ：北京华夏凯晟医药技术中心
开户行： 中国工商银行股份有限公司北京玉泉路支行
账 号： 020 006 300 920 0091778
汇款请注明： 南京分析方法开发
✦ 报名联系方式 ✦
微信 识别下图二维码可 在线咨询
培训报名负责人：王老师
微信/手机： 15506140531
感兴趣的朋友尽快落实一下人员
杂质种类 |
杂质主要来源 |
一般检测手段 |
一般所需耗材 |
普通杂质 |
起始物料、中间体、副产物、降解产物 |
HPLC |
普通C18柱、氨基柱 |
手性杂质 |
含有手性中心的化合物，引入手性的反应 |
HPLC、旋光仪 |
手性柱 |
GTI |
起始物料、中间体、副产物 |
HPLC、LC-MS、 GC-MS |
普通C18柱、毛细管柱 |
重金属 |
催化剂 |
原子吸收、ICP-MS、药典通用方法 |
空心阴极灯、铅标准溶液 |
溶剂残留 |
反应溶剂、后处理溶剂、副产物 |
GC |
毛细管柱 |
无机盐 |
缚酸剂、干燥剂、调节pH值的试剂 |
比浊法、炽灼残渣、比色法 |
相应的分析溶剂 |
分析方法的开发
根据起始物料路线中所涉及的杂质种类，进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的分析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法。
分析方法的验证
在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量样品，使用一批次进行分析方法验证工作，其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。
杂质限度制定的依据
根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合工艺路线对杂质的清除能力，制定起始物料中杂质的限度。需重点关注基因毒性杂质及毒性较大的试剂溶剂。
物料名称 |
制定依据 |
起始物料 |
1、结合自身工艺対杂质的清除效率 2、结合自身工艺所涉及溶剂 3、相关起始物料所涉及GTI及手性杂质的引入 |
中间体 |
1、结合自身工艺対杂质的清除效率 2、结合之后反应对水分及溶剂残留的要求 3、GTI及手性杂质的引入 4、API中关键杂质的要求 |
API |
1、结合反应体系中较大杂质和清除率较低的杂质情况 2、结合指导原则要求 3、结合所涉及溶剂及催化剂的情况 |
2、中间体
中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进行的程度，质量控制是制定中间体的中控标准。
过程控制方法
过程控制方法的开发
根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质，中间体的过程控制方法可以选择TLC或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质，也需确保杂质的分离度、峰纯度等。
过程控制方法的验证
如果过程控制的方法只是定性的检测，在方法验证时一般只需进行：专属性、检测限、耐用性等方面的验证工作。如果涉及定量检测的方法，则需要进行全面的分析方法验证工作。
质量控制方法
质量控制方法的开发
对中间体的质量控制，一方面根据工艺优化的结果制定质量控制的限度，另一方面需要根据API质量的要求对中间体所涉及杂质的限度进行定量的控制。当然，质量控制方面不只是杂质限度的控制，如果接下来的反应是无水反应，上一步的中间体依然需要对水分的限度进行严格的控制。
中间体的制备过程中，也会涉及GTI、手性杂质及重金属等杂质的研究。一般情况，此类杂质最好放在中间体的质量标准中进行，如果控制有难度或者在之后的反应过程中仍然会又引入及生成，放在之后的步骤控制或者API控制均可。
质量控制方法的验证
一般情况下，中间体的质量控制均会涉及杂质的定量检测，因此中间体质控方法的验证均需要按照定量检测的方法进行全面的分析方法验证工作。
3、API
同起始物料分析方法开发基本一致，在API分析方法的开发前期，首先需要进行有关化合物或者相似化合物分析方法的调研工作，其次进行杂质的分析工作。针对不同类型的杂质选择有针对性的文献报道的方法为方法开发的基础，结合工艺本身，对分析方法进行逐步的优化。有关物质的制定，可以根据靠近终反应步骤的杂质谱以及最后一步反应的杂质体系进行制定。
溶剂残留的制定需要结合起始物料所涉及的溶剂，如果有与起始物料有差异的溶剂，那么差异溶剂需要在起始物料中进行控制；若能包含起始物料所涉及溶剂，可以将所用溶剂在终产品中进行控制，起始物料中只需进行干燥失重的检测。同时，还需要关注一些潜在的溶剂，例如：反应中涉及苯的衍生物，也需要关注苯的残留控制等。
分析方法的开发
根据不同的杂质种类，API的分析方法涉及到普通杂质、手性杂质、残留溶剂、基因毒性杂质、重金属等。
普通杂质：一般采用HPLC法，在进行分析方法开发之前，首先要进行充分的文献调研工作，查询各国药典标准、文献、专利中是否收载了相同或同类化合物，以此为基础进行分析方法的开发，结合API的理化性质以及对各步反应机理的分析，进行分析方法的逐步优化。在分析方法优化过程中，应同时对API进行强制降解实验，评估分析方法对潜在降解产物的分离能力。
手性杂质：采用HPLC法，选用手性色谱柱或手性流动相。对有多个手性中心的，对映异构体需采用手性色谱进行分析，非对映异构体，一般可与普通杂质采用同一方法进行控制。
残留溶剂：残留溶剂采用GC法，根据溶剂的种类，选择不同极性的色谱柱进行分离。除要关注合成工艺中使用的溶剂外，还需要关注潜在的残留溶剂，如使用了甲苯，需要对苯进行检测与控制，使用了甲基叔丁基醚，需要关注叔丁醇的残留，酯键断裂过程中产生的醇类等。
基因毒性杂质：由于基因毒性杂质的限度较低，对方法的灵敏度要求较高，一般要用到HPLC-MS或GC-MS，在分析方法开发中，需重点关注检测限是否能满足质量控制的要求。
重金属：对于一般的重金属，采用药典通则的检测方法即可，对于pd等重金属需要特殊研究。
分析方法的验证
在进行分析方法验证前，需要对质量标准中所涉及的分析方法进行一个汇总，合理安排验证工作，以免进行重复的工作，例如：含量和有关物质方法一致，有些重复的验证项目就只进行一次验证即可。
一般API需要进行验证的方法有：有关物质（包括异构体、分别控制的有关物质）方法、含量方法、溶剂残留方法等。
【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 7 月12-14日 | 【线上】2023新版GMP指南全面解读和重点内容解析 |
| 南京 | 7 月19-22日 | 【南京】生物制品上市注册申报全流程解析 |
| 成都 | 7 月20-22日 | 【成都市】药品冻干工艺技术的确认和验证以及符合性审计技术要求详解 |
| 杭州 | 7 月21-23日 | 【杭州】细胞治疗产品从IND到BLA全流程梳理和各申报阶段细节分析 |
| 北京 | 7 月21-23日 | 【北京】新药研发项目经理十项核心技能进阶 |
| 成都 | 7 月21-23日 | 【成都】 药品质量标准建立与分析方法开发验证 |
| 南京 | 7 月26-28日 | 【南京】制药企业计算机化系统生命周期良好管理及实施 |
| 南京 | 7 月28-30日 | 【南京】高效的化药分析方法开发全流程实例分析 |
| 杭州 | 7 月28-30日 | 【杭州】药物非临床安全性评价专题负责人（SD） |
| 南京 | 7 月28-30日 | 【南京】细胞治疗产品质控体系建立、实施与分析方法开发及验证 |
| 线上 | 7 月29-30日 | 【线上】ADC药物IND申报全流程与案例分析 |
| 上海 | 8 月10-12日 | 【上海】基因毒性杂质评估策略、分析方法开发及API中美欧注册实操 |
| 杭州 | 8 月16-18日 | 【杭州】高活性产品高活性药物共线及CCS（污染控制策略） |
报名咨询
更多服务（ 培训、检测、技术推广 ）
药驿站公众平台服务窗口：
识别微信二维码，加入我们的微信群 ！ 请注明：姓名+研究方向！
版权声明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系()，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。