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【材料】梁高林教授团队JACS：智能“双重聚集”诱导发光探针用于阿尔茨海默症的增强荧光成像

时间：2023-12-17 来源：浏览：

【材料】梁高林教授团队JACS：智能“双重聚集”诱导发光探针用于阿尔茨海默症的增强荧光成像

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阿尔茨海默症是一种严重的中枢神经退行性疾病。随着老年人群患病率的急剧上升，阿尔茨海默症已成为全球公共卫生和医疗系统的巨大负担。目前其临床体外诊断方法包括脑脊液标本的生化检查和大脑Aβ斑块病变的组织病理学分析。然而，这些方法是侵入性的，且不具有时空信息。相比之下，分子影像由于其能在分子和细胞水平上对疾病进行评估的优势引起了越来越多的关注。分子影像成像技术主要包括放射性核素显像、磁共振成像、超声成像、光声成像和光学成像等。其中，荧光成像具有信息反馈迅速、灵敏度好、时空分辨率高等优点。近年来，聚集诱导发光染料已被证明在监测疾病进展方面具有较大的应用前景。然而，传统聚集诱导发光探针通常是基于AIEgen的“单重聚集”来“点亮”荧光信号。AIEgen的“双重聚集”有望进一步提高成像信号强度和灵敏度，却鲜有文献报道。

基于此， 梁高林 教授课题组设计了一种智能“双重聚集”型荧光探针AIEgen Ac-Trp-Glu-His-Asp-Cys(StBu)-Pra(QMT)-CBT（QMT-CBT），其在神经炎性细胞高表达的半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase1）激活下，发生CBT-Cys点击反应形成环状二聚体QMT-Dimer（第一次聚集）并组装成纳米颗粒（第二次聚集），“点亮”并增强聚集诱导发光信号以实现阿尔茨海默症的高灵敏荧光成像（图1）。该智能荧光“双重聚集”型探针有望在将来应用于临床阿尔茨海默症的早期诊断。

图1. Caspase1触发的QMT-CBT“双重聚集”诱导发光用于阿尔茨海默症的增强荧光成像示意图。

首先，作者体外验证了 QMT-CBT 探针的“双重聚集”诱导发光性能（图2）。通过高效液相色谱与透射电子显微镜的结果验证， QMT-CBT 探针在Caspase1的激活下发生CBT-Cys点击反应形成环状二聚体 QMT-Dimer 并进一步自组装成纳米颗粒（直径约153.1 nm）。荧光寿命光谱和荧光光谱显示，“双重聚集”型探针 QMT-CBT 在Caspase1的激活下有效地“点亮”并增强AIE信号，对Caspase1的检测具有较高的灵敏度和选择性。

图2. “双重聚集”诱导发光探针QMT-CBT对Caspase1的响应性分析。

接下来，作者通过分子动力学模拟证实，与“单重聚集”诱导发光的对照探针 QMT-CBT-Ctrl 相比， QMT-NPs 中的QMT分子之间的堆叠更加紧密，相互作用能更高，因而聚集诱导发光性能更加优异（图3）。

图3. “双重聚集”诱导发光探针QMT-CBT的分子动力学模拟分析。

随后，作者在细胞水平测量了 QMT-CBT 探针的“双重聚集”诱导发光性能（图4）。通过荧光显微镜观察到，与“单重聚集”型对照探针相比，“双重聚集”型探针 QMT-CBT 在 Aβ _25-35 -处理的PC12细胞中显示了1.7倍的荧光增强，从而能够灵敏地检测细胞中炎症相关标志物Caspase1的活性。生物透射电子显微镜进一步证明了 QMT-CBT 探针被胞内Caspase1特异性激活后组装成均匀的纳米颗粒 QMT-NPs 。酶联免疫吸附实验（ELISA）结果显示 Aβ _25-35 -处理的PC12细胞中Caspase1和促炎细胞因子（IL-18和IL-1β）水平的上调，证实了在阿尔茨海默症细胞模型中神经炎症的发生。

图4. QMT-CBT探针在细胞中的“双重聚集”诱导发光行为。

最后，作者在阿尔茨海默症小鼠模型中进一步考察了 QMT-CBT 探针的“双重聚集”诱导发光性能（图5）。活体成像结果表明，与“单重聚集”型对照探针相比， QMT-CBT 探针处理的阿尔茨海默症小鼠表现出1.4倍的近红外荧光信号增强。脑组织免疫荧光染色进一步证实了脑部的近红外荧光信号与阿尔茨海默症小鼠脑组织中Caspase1表达水平相关。此外，苏木精-伊红染色分析表明 QMT-CBT 探针具有良好的生物相容性。

图5. QMT-CBT探针在活体中的“双重聚集”诱导发光性能。

相关研究近期发表在 J. Am. Chem. Soc. 上，该论文共同第一作者为东南大学生医学院博士生 徐玲玲 、南京大学化学化工学院副研究员高杭博士和东南大学副研究员 占文俊 博士。东南大学首席教授、数字医学工程全国重点实验室副主任 梁高林 教授为唯一通讯作者。该工作在国自然重点项目和面上项目的资助下完成，并得到了南京大学徐静娟教授的大力支持和帮助。

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