【干货】难溶性药物的开发与溶出方法探索

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制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究（Bioequivalence，BE）来论证。1995年，生物药剂学分类系统( Biopharmaceutics Classification System，BCS) 被提出，用来预测药物在体内的吸收情况。

BCS系统提出至今已然成为药品管理中非常重要的工具。BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性、肠道渗透性和制剂溶出度。BCS依据药物的水溶性和肠道渗透性进行分类。目前药物分为四类： BCS分类Ⅰ型(高水溶性/高渗透性药物)、Ⅱ型(低水溶性/高渗透性药物)、Ⅲ型(高水溶性/低渗透性药物)、Ⅳ型(低水溶性/低渗透性药物)。 在当下的新药研发中，低溶解性的药物越来越多，约有70%的新药候选化合物均为难溶性的药物。难溶性药物的开发面临着巨大的挑战。对于难溶性药物的开发，需要考虑多重因素：化合物特性（包括物理化学性质以及生物学性质）、药物在体内的预测手段、市场需求、开发经验与实验室车间条件。

FDA定义，当一个化合物在pH1-8的buffer环境中如果250xS/D ₀ <1,则该化合物为难溶性药物。难溶性药物的特点是药物在口服后难以溶解，从而影响其吸收和生物利用度。创新药开发初期，化合物合成规模小，合成成本高，难溶性化合物的生物利用度非常低，为难溶性药物开发带来了大的阻碍，加大了创新药物开发的难度，也限制了新药项目推进的速度。

在开发的早期，将API后期成为难溶性药物的可能性考虑进去，对药物难溶性进行提早布局，从前端入手，做整体药物研发的溶解度布局，可以将药物研发风险与开发成本降到最低，在难溶性药物的开发中需要尽量缩减化合物的用量，筛选最佳的增溶方式，提高生物利用度。制剂方面提高难溶性药物溶解度常见的手段有降低粒径、做成固体分散片、分散体，还有环糊精包含、脂质体，以及复合物增溶，软胶囊等，同时纳米晶体技术也为改善难溶性药物的给药提供了可行性技术方法。

而这些提高难溶性药物的溶解度的方法，均围绕于①打破溶质分子堆积而成的晶体堡垒（维持其稳固的力量称之为晶格能），即打破溶质-溶质之间的作用力；②加强溶剂对于溶质的“拉扯”能力，让更多的溶质成为溶剂的一部分（真溶液），即增强溶质-溶剂之间的作用力。

药物体外溶出是衔接药物在体内表现的桥梁。作为固体口服等制剂质量研究与质量控制中重要的手段，溶出度技术在药物质量控制领域占据着不可动摇的一席之地。药物在体外的溶出行为，可以用来预测体内的崩解、溶出和吸收情况，同时药物体外溶出行为能够在一定程度上反映出制剂的质量。

溶出度是药物从颗粒、胶囊或者片剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。药物进入人体后经过一系列人体过程，将以分子状态被溶解释放，被机体吸收作用于人体从而发挥作用。而对于一些难溶性药物而言，药物的溶出速度影响着药物吸收率，在恰当的时间与地点顺利溶出，对难溶性药物有着至关重要的影响，因此难溶药物研发过程中需要努力提高药物溶出度以实现疗效最大化。

想要提高药物的溶出度，首先要先充分了解可能影响药物溶出的因素，可能包括药物本身的性质（药物的溶解度、粒度、晶型等）、辅料的选择、制剂工艺（例如制粒干燥时间、压片压力或速度等对溶出的影响），或者环境因素（温、湿度等）。

2015年，中国药典里出现了溶出仪。药物溶出仪是测量药品中活性药物溶出的速率和程度的相关仪器。自1960年美国Hanson公司与FDA合作推出溶出度测试系统以来，药物溶出度仪经过50多年发展，设计和制造技术日臻成熟完善。药物溶出度仪是通过在体外测量溶出，从而对体内药物生物利用度进行研究和评价的有效的替代方法，同时也是保证和衡量固体口服制剂生产工艺及质量是否合理和稳定的一项重要手段。药物溶出度在实验测定中已经成为制药行业工作者重要的工作环节之一。

影响溶出度测定试验结果的因素有：试验样品、溶出度仪机械性能、实验人员操作的规范程度和试剂等。如何用好溶出仪，更高效的完成体外溶出的测定，依然成为大多数医药人关注的重点。为此7月3日，药融圈联合华溶仪器邀请到新济药业创始人/董事长吴传斌老师与深圳华溶技术总监段云剑老师，对难溶性药物开发与体外溶出做出解析和研究，突破成药瓶颈，共同探讨难溶制剂的体外溶出“破解之道”。

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