NCB | 出乎意料！孟飞龙/叶菱秀发现C-to-G编辑产生双链断裂，导致删除、翻转和易位

iNature

碱基编辑器(BEs)引入碱基替换而无需双链DNA切割。除了精确的替代，BEs通过不明确的机制产生低频的“随机”副产物。

2024年1月23日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙及上海交通大学叶菱秀共同通讯在 Nature Cell Biology  在线发表题为“ C-to-G editing generates double-strand breaks causing deletion, transversion and translocation ”的研究论文， 该研究进行了深入的结果分析和遗传剖析，揭示了C-to-G BEs (CGBEs)产生大量的中间双链断裂(DSBs)。

不完美的DSB末端连接导致末端切除、模板插入或末端填充期间的异常翻转导致小的缺失。在Cas9/脱氨酶起源的编辑靶点和非靶点之间检测到染色体易位。DNA修复因子的遗传筛选揭示了基本位点加工在DSB形成中的核心作用。自杀酶HMCES屏蔽基本位点减少了CGBEs引发的DSBs，提供了一种有效的方法来减少DSBs引发的事件，而不影响取代。 这项工作表明，CGBEs可以启动有害的中间DSBs，因此需要仔细考虑治疗应用，并且HMCES辅助的CGBEs有望成为更安全的工具。