从F1因子受到冷落来说溶出曲线的对比

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来源：分析圈

众所周知，在溶出曲线的相似比较上，有模型依赖法和非模型依赖法，在模型依赖法中，有两个被监管部门所广泛推荐的方法，即F1法和F2法两个比较方法，但是被广泛使用，并被监管层所青睐的是F2法，为什么会出现这样的现象呢？

       

我个人的猜测是F1法可能在预测体内的等效方面可能没有F2方法准确，可能很多和参比制剂相比，F1因子大于15%的受试制剂仍能和参比制剂 生物等效 ，F1因子存在有明显的过度区分的情况存在，那么为什么会出现这种情况呢？

首先我们先看看F1是怎么计算的：

F1= {[Σ(  Rt-Tt)]/ ΣRt} x 100%

从这个公式中可见，F1因子是参比制剂和受试制剂在各点的溶出的差值之和，和参比制剂的各点溶出值之和的比值，如果单这样看这个公式，大家理解起来可能比较困难，但是，我们对这个公式做一点变换，大家就明白F1因子到底是怎么回事了。

        

为了简化这个问题，我们假设所有的取样间隔的时间都是一致的，即Δt是一致的，我们在这个分数上下都分别乘上这个Δt，公式会变成这样的

  F1= {[Σ(  Rt-Tt)]  x Δt/ ΣRt x Δt} x 100%，

 

进一步的变换为

  F1= {[ (      ΣRtΔt - ΣTtΔt)]  x / ΣRt x Δt} x 100%，

 

进一步的变换则为：

 F1= 1 - ΣTtΔt x / ΣRt x Δt x 100%，

 

ΣRtΔt和ΣTtΔt有什么含义呢？会计算药时曲线AUC的人马上就知道了，这不就是溶出曲线的线下面积吗？

        

是的，F1因子就是：参比制剂的溶出曲线的线下面积，和受试制剂的溶出曲线的线下面积的之差，除以参比制剂的溶出曲线的线下面积。

 那么我们赏看生物等效的判定标准吧

 0.8< AUC R/AUC T<1.25,

 进一步的变换就是这样的：

 0.8 <  ΣCTtΔt)]  x / ΣCRt x Δt < 1.25

如果每个数都用1来减，

0.2  > 1- ΣCTtΔt)]  x / ΣCRt x Δt > - 0.25

 再乘以100%

 20  > 1- ΣCTtΔt)]  x / ΣCRt x Δt > - 25

      

F1因子在计算时，受试制剂和参比制剂的差是绝对值，另外再考虑到片与片之间存在有一定的溶出差异，因此，F1因子被收严标准，收缩到0到15之间。

       

看到这里，大家应该明白了吧，生物等效的判断标准是参比制剂和受试制剂两者药物在血浆中的浓度曲线的线下面积的比值，F1因子是两者的溶出曲线的线下面积的比值的函数。两者是何等的相似呀！

 我们知道A级的IVIVC的相关性一般可以用一个一元一次方程来描述体内和体外之间的关系。

           CRt = A x Rt + B

       

我们可以推知，如果存在IVIVC的情形下，受试制剂和参比溶出曲线下面积的比值如果再80%-1.25%之间，那么两者药时曲线的AUC的比值是相同的，则也会在这个范围之内。

       

通过以上的分析，就知道F1因子在0-15之间，如果两个制剂存在IVIVC，两者的肯定是生物等效的，也就是说，F1因子的可接受范围实际上是从生物等效的接受标准推算过来的。

       

 既然是这样，F1因子更能反映出体内体外的相关性，为什么F1因子反而受到了冷落呢？原因其实非常简单，那就是对于不存在IVIVC的情形，F1因子预测是不准的。

      

那我们再谈谈为什么F1因子预测会屡屡失灵，以至于被冷落了。

       

通常溶出曲线的前几个取样点，参比制剂往往自身都会有很大的差异，官方的指南通常都把这些点的溶出值之间的RSD放到20，受试制剂和参比制剂往往也会在前几个取样点的溶出差别比较大，后期才逐渐趋同，这种情况下，出现F1对不上，但是BE实验是等效的几率仍然是比较大的。具体例子确实不好举，毕竟同时有溶出曲线和BE结果的文章发表的不多，一个一个去翻比较耗时间。

        

很多 溶解速率 比较快的药物，尽管渗透速率也比较高，但是当溶解速率比渗透速率快的时候，渗透速率才是决定吸收的定速速率，这种情形下，A级的IVIVC是无法建立的，C级的IVIVC是可能建立的，在这种情形下，F1预测不准也是在情理之中。这样的情形基本上用规定时间的 溶出度 就能判断是否能够生物等效实验是否能够通过了。

        

通过以上对F1因子含义的剖析，我们就知道只有溶解速率是限速步骤的情形，溶出曲线的相似性才能够用来预测BE实验是否能够通过，对于不能建立起IVIVC的溶出曲线，F1因子的比较是没有太多意义的。

        

其实BE的豁免只看规定时间的溶解度，也就是溶解速率，不看溶出曲线的相似性的比较的基本原理就是这样的，对于溶解速率高的药物，不用太纠结于溶出曲线的比较。

       

对于溶解速率慢的药物，往往会有一条曲线能够和药时曲线建立A级的IVIVC，这种情形下，F1因子肯定会比F2因子能更好的预测生物等效。这种情形下，尽量把这条曲线的F1做小则会是一个重要的工作任务。只有这样才能降低BE不等效的风险。

        

有一种错误的观点，认为对上的溶出曲线越多，和 原研药 就越相似，通过BE的风险就越小，有人甚至是自我加压，搞出更多的曲线来对F2来了，只能带着满腹的同情，很遗憾的对他们说，确实是走火入魔了。

       

其实从溶出曲线的比对来预测生物等效试验，本身就隐含一个潜台词，溶出曲线和药时曲线是有关系的，如果没关系，对溶出曲线干什么？

        

但是，不是每条曲线都和药时曲线相关，F1因子是一个典型的建立在A级IVIVC的基础上，搞出来的一种溶出曲线的相似性的比较方法，当这种关系不存在的情形下，多少条曲线对上，对BE实验的顺利通过，也无济于事。

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二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读

1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍

2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素

3、如何判定药品注册申请风险等级

三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读

1、研制现场核查要点关键条款解读

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3、生产现场核查要点关键条款解读

4、注册生产现场检查及缺陷分析

四、 生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响

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2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析

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4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求

5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例

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