【材料】酶激活富集型近红外光敏剂
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光动力治疗（PDT）主要是通过光敏剂在特定波长光激发下在病变组织中产生高毒性活性氧（ROS）而诱导肿瘤细胞死亡，是当前临床肿瘤治疗的一个重要方法。然而，动物等活体是一个高度动态、开放的环境，将光敏剂选择性输送到肿瘤组织并使其有效保留甚至高效富集仍然面临诸多挑战。
为了解决上述科学问题，本文研究团队在前期亚甲基苯醌自锚定探针设计基础上，进一步
引入多重效果设计，使光敏剂能够在肿瘤高表达的碱性磷酸酶作用下同时实现亲水-亲酯转变、共价键锚定、光敏性能开启等三重变化，最终实现在肿瘤组织中的高度富集和功能开启。
基于这一策略发展的酶激活富集型近红外光敏剂本身具有较高的亲水性和极低的细胞穿透性，并且其光敏活性处于关闭状态，因此对一般正常细胞没有影响。但当其与肿瘤细胞表面过度表达的碱性磷酸酶作用后可通过亲水性基团的离去形成高亲脂性和高反应活性的亚甲基苯醌中间体，进而与细胞中的亲核残基发生反应形成共价键实现其在肿瘤细胞中的高效富集，同时开启光敏活性。
实验表明，基于这一策略发展的光敏剂
ALPIN-6I
可在肿瘤细胞中实现超过2000倍的富集，甚至可以肉眼用直接观测到细胞中富集的光敏剂。同时，带有亚甲基苯醌结构的光敏剂的富集也有效降低了细胞中如谷胱甘肽等的活性巯基，进一步增强光敏剂在光照射下产生高毒性活性氧的能力。利用这一酶激活富集型光敏剂，在近红外光的照射下可以在正常细胞HEK293与肿瘤细胞HeLa的混合细胞中实现对肿瘤细胞的选择性高效清除。在荷瘤小鼠实验中发现，基于这一光敏剂的光动力治疗可实现对小鼠肿瘤组织的全部清除，同时所有小鼠恢复健康。该工作为解决激活型光敏剂和荧光探针分子在活体应用中难以有效保留的问题提供了一种新思路。
相关成果发表于《德国应用化学》（
Angew. Chem. Int. Ed.
）上。博士后
李玉姚
为论文的第一作者，
谢贺新
教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金面上项目、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地等项目的资助。
Enzyme-Activatable Near-Infrared Photosensitizer with High Enrichment in Tumor Cells Based o
n a Multi-effect Design
Yuyao Li, Chaoying Zhang, Qingyi Wu, Yan Peng, Yiru Ding, Zhengwei Zhang, Xiaoyong Xu, Hexin Xie
Angew. Chem. Int. Ed.
,
2024
, DOI: 10.1002/anie.202317773
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