二苯甲酮类药物生物电子等排新策略
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生物电子等排修饰是研发新颖的药物分子的基础策略，而现代合成方法学的快速发展更是极大地拓展了电子等排修饰的速度以及广度。因此，创造全新的电子等排修饰策略并提供便捷、高效的合成方法将受到了药物化学界的极大地认可与需要。使用二氟亚甲基等排羰基和使用[1.1.1]二环戊烷（螺桨烷）等排苯环已经被广泛应用，如上所述的电子等排往往可以提升候选化合物的代谢稳定性、透膜性、溶解度等性质（图1b）。如果将二氟甲基代替羰基与螺桨烷代替苯环进行同时电子等排，就可以“一步两位”得到二氟甲基螺桨烷，该结构可以潜在作为苯甲酰基的生物电子等排体。
近日，
中国科学院大学杭州高等研究院张夏衡
课题组报道了一种
对三氟甲苯同系物进行光催化脱氟产生二氟甲基自由基，与多样化的螺桨烷结合后进行氢化或硼化淬灭的反应
（图1c）。通过该反应可以一步构建出了类型广泛的
芳基二氟甲基双环烷烃分子
（ADB），作者
首次提出了该类分子可以作为二苯甲酮类药物的生物电子等排体新概念。
同时作者通过该方法对首个脂联素受体小分子Adiporon进行了二氟甲基双环烷烃生物电子等排修饰，显著提升了其代谢稳定性。这一成果近期发表在
Nature Communications
上，文章第一作者是国科大杭州高等研究院博士研究生
陈明烁
。
图1. 芳基二氟甲基双环烷烃作为二苯甲酮类药物生物电子等排体的合成与应用
首先，作者使用邻乙酰氨基三氟甲苯作为模型底物进行了脱氟偶联螺桨烷再氢化的反应尝试，发现已报道的光催化剂在脱氟反应的效率上仍然受到了限制（表1），因此作者合成了全新的二苯基膦联苯胺（
PBN
）和二苯基膦咔唑（
PCN
）催化剂并用于该反应，发现催化剂
1
与催化剂
3
分别为
PCN
与
PBN
类中的最佳催化剂。随后，作者还通过将螺桨烷制备在DMF中提升了反应效率（entry 2），通过降低螺桨烷当量减少了螺桨烷二聚形成的副产物
7
（entry 3,4）。作者还指出了，γ-Terpinene可以做为最佳氢源（entry 5），碱、光催化剂、光照都是反应中不可或缺的条件（entry 6~8）。
随后，作者对光催化剂和底物进行了Stern-Volmer荧光淬灭实验，确定了三氟甲基底物可以对光催化剂产生淬灭作用（图2a,b）。因此作者提出的反应机理中（图2c），首先激发态的离子化光催化剂首先还原对三氟甲基底物
5
进行单电子还原脱氟产生了芳基二氟甲基自由基
8
，该自由基随后对体系内的螺桨烷分子进行加成，露出了螺桨烷桥头碳自由基
9
，该自由基对氢供体
γ
-Terpinene进行攫氢得到了芳基二氟甲基双环烷烃产物
6
。
图2. Stern-Volmer荧光淬灭与推测的反应机理
在最优条件下，作者使用[1.1.1]螺桨烷对底物的适用性进行了考察（图3），发现了烷基链、醚键、酯基、烯烃、炔烃、烷基氯、硼酸酯和未保护的氨基和羟基都可以被反应体系所兼容（
6，12~29，41~49
）。更加彰显适用性的是氮杂环上的各个位点（
30~35
），含氮稠环上的各个位点的三氟甲基都可以顺利的进行脱氟偶联反应（
36~39
）。除此以外，全氟烷基链底物（
40
）也可以顺利的进行脱氟偶联反应，带有复杂的生物活性结构的也可以被反应体系所兼容（
50~52
），在生物活性分子与上市药物（
53~58
）上也可以顺利地进行ADB基团取代修饰，这也彰显出了本方法在底物复杂度上的广泛兼容度。
同时，作者并不止步于[1.1.1]螺桨烷。[3.1.1]螺桨烷是一种被最新发现的可以代替间位取代苯环的全新生物电子等排体，含有多样化取代基的底物（
59~62
）和上市药物（
63
）都可以顺利的进行反应（图4）。作者还首次合成了[4.1.1]螺桨烷，并发现可以顺利的获得脱氟偶联螺桨烷化的产物（
64~68
）。
图4. 使用最新的[3.1.1]螺桨烷以及全新的[4.1.1]螺桨烷进行反应
为了更进一步提升ADB结构的后续合成价值，作者还对螺桨烷桥头碳进行了硼化反应（图5），同样以中等以上的产率获得了脱氟双环烷烃硼化（
69~74
）的产物。同时[3.1.1]螺桨烷（
75
）和[4.1.1]螺桨烷（
76
）以及复杂的生物活性分子（
77，78
）同样可以以稍低的产率获得脱氟双环烷烃硼化反应的产物。作者更进一步将硼酯氧化得到了羟基化产物（
79
），还利用硼进行了Minisci反应（
81
）和Giese反应（
82
），完成了后续的C−C偶联反应。
最后，作者还对首个发现的脂联素受体小分子Adiporon进行了“一步两位”生物电子等排修饰，使用ADB结构代替Adiporon的二苯甲酮核心结构（图6）。仅需要一步酰胺缩合，作者就获得了进行脱氟偶联前体，并使用[1.1.1]、[3.1.1]、[4.1.1]对该物质进行了发散式的脱氟双环烷烃化修饰，三种不同的ADB替换的Adiporon分子（
83~85
）并对其进行了药化性质的测试。测试见过显示，使用二氟甲基[1.1.1] 双环戊烷取代的Adiporon分子（
83
）在代谢稳定性上相比Adiporon分子具有了显著提升。
图6. 构建ADB替换的Adiporon分子及其药化性质测试
综上所述，国科大杭州高等研究院张夏衡课题组报道了一种将三氟甲苯同系物通过脱氟偶联多种螺桨烷转化为芳基二氟甲基双环烷烃（ADB）的光催化合成方法，该产物可以作为二苯甲酮类药物的生物电子等排体。同时该产物也展现出了广泛的底物兼容度、丰富的砌块适用性和较强的后续转化能力，并且该“一步两位”生物电子等排修饰为候选药物的设计提供了全新的视角。
C−F Bond Activation Enables Synthesis of Aryl Difluoromethyl Bicyclopentanes as Benzophenone-Type Bioisosteres
Mingshuo Chen, Yuang Cui, Xiaoping Chen, Rui Shang, Xiaheng Zhang*
Nat. Commun.
,
2024
,
15
, 419. DOI: 10.1038/s41467-023-44653-6
张夏衡，中国科学院大学杭州高等研究院特聘研究员。2009年本科毕业于四川大学化学学院；2015年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从糖化学家俞飚研究员，博士期间主要从事复杂糖缀天然产物的全合成研究。2015~2020于美国普林斯顿大学从事博士后研究，师从有机化学家David MacMillan教授。2021年入选国家高层次人才青年项目，研究方向主要集中在可见光催化，自由基化学等。在
Nature、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.
等期刊发表论文10多篇。
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