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【收藏】原辅料相容性试验设计

时间：2023-02-13 来源：浏览：

【收藏】原辅料相容性试验设计

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来源：药事纵横

原辅料相容性试验是研究非活性成分在产品质量中的作用的一个重要组成部分。对用于相容性研究的辅料的选择，应该基于对原料药及其杂质、辅料及其杂质、降解途径和药品生产可能采用的工艺条件的系统理解[1]。

原辅料相容性实验设计的目的是判断原料药和辅料之间是否会发生化学反应，试验设计要紧紧围绕这点。原辅料相容性实验设计并无固定标准，目前常用的指导原则有4种。

1 QbD指导原则[1]

QbD指导原则中原料药与辅料的比例均为1:1，混合形成二元混合物，在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下，分别在敞口和密闭容器中放置一个月。

2 《化学药物制剂研究基本技术指导原则》[2]

化学药物制剂研究基本技术指导原则确定了原料药与辅料的比例：辅料用量较大的（如稀释剂等），可按原料药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按原料药：辅料=20：1的比例混合，但何为用量较大，用量较小，并无明确的比例规定，相容性研究具体内容如下：

3 原辅料相容性试验标准操作规程[3]

3.1原辅料相容性试验-针对国内申报项目

3.2原辅料相容性试验-针对国外申报项目

4 ICH[4]

原辅料相容性研究在ICH 药品研发Q8（R2）2.1.2 Excipients部分中也有明确要求（第3页），具体内容如下：

辅料

申报者应针对各种辅料的作用，详述其选择过程，配比以及可能影响的药物制剂性能（如稳定性、生物利用度）或可生产性。处方中应包括药物制剂生产中所用到的所有物质，不论其是否出现在成品中（如：工艺辅助剂）。必要时，应建立辅料之间的相容性（比如双重防腐系统中防腐剂的组合）。同时，应阐述辅料（如抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂）是否能实现预期的作用，是否能在预期的有效期内发挥作用。可能的情况下，可以利用有关辅料性能的资料，来论证辅料的选择和质量属性，并支持证明药物制剂质量标准的合理性（3.2.P.5.6）。

有关辅料安全性方面的资料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。

综上所述，目前尚无统一的原辅料相容性试验设计指南，因此在设计原辅料相容性试验时应充分考虑原料药、辅料的理化性质。

5.实验考虑

5.1辅料种类与比例

仿制药开发过程中，原研品辅料种类基本都能查询到，按照原研品辅料种类做实验即可。但是辅料用量大多不能查到，当不确定辅料用量时，实验设计可根据原料药占比来确定原料药和辅料的比例。例如，原料药占20%，辅料最多是80%，原料药：辅料＝1:8；原料药占50%，辅料最多是50%，原料药：辅料＝1:1；也可参考以上四种指导原则。

5.2实验条件

原辅料相容性实验条件设计可参考以上四种指导原则或2020版中国药典9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。虽然实验条件多是在高温、高湿和强光条件下，但具体药物具体分析，并不需要三种条件都做。例如，在已知原料药光不稳定的基础上，要取消强光条件，并对样品避光处理。主辅料相容性实验设计的目的是判断原料药和辅料是否会发生化学反应，高温、高湿和强光条件仅是来加速化学反应发生的速度。

5.3实验指标

原辅料相容性的实验指标一般包括：物理外观、含量、有关杂质、水分等。除此之外，根据原料药的性质必要时可以设计其他试验，比如考察pH值、晶型、熔点等。在一般原辅料相容性试验中，物理外观、含量、有关杂质、水分均需测定。样品含量的测定存在一定争议。有些人认为样品吸湿会导致含量下降，从而影响结果的判断；有些人认为含量是样品的重要控制指标，在分析验证方法无法对所有潜在杂质监控时，含量是重要佐证。笔者认为，吸湿问题可通过控制室内湿度和单独称样来避免，含量需要测定。

5.4实验结果

由于原辅料相容性实验样品众多，也常常出现异常数据。例如数据忽上忽下，造成这种数据的主要原因是样品没有混匀，所以不同取样时间的数据呈锯齿状。故原辅料相容性试验数据看趋势变化。同时，实验数据呈现趋势性下降，首先要排除原料药的影响，若原料药在剧烈条件下也发生降解，则不是原料药和辅料的问题。再排除原料药影响的基础上，含量下降多少，有关物质增加多少可以认定两者不相容呢，这并没有固定的标准。一般有关物质增加3%，含量下降3%以上，就可以说明原料药和辅料不相容。

6总结

原辅料相容性实验的原辅料配比、实验条件并不能完全模拟制剂产品的生产过程，故实验数据显示原料药和辅料存在不相容问题，但并不影响产品开发继续使用该辅料。例如，硬脂酸镁与原料药发生反应生成新的化合物，在已知原料药和除硬脂酸镁以外的所有辅料并无相互作用的基础上，制剂研究者采用硬脂酸镁外加来减少和原料药的接触，所得样品杂质低于未知杂质的限量，稳定性良好。

注意：原辅料相容性实验结果提示原料药和辅料不相容并不代表该辅料一定不能用。实验结果仅是为制剂研究者提示某些辅料和原料药存在相容性风险，至于辅料能不能用需要综合考虑。

[1] “质量源于设计” 理念应用于仿制药申报(ANDA)速释制剂示例.

[2] 化学药物制剂研究基本技术指导原则.

[3] 原辅料相容性实验的标准操作规程.

[4] 药物原辅料相容性研究要求、不相容情形及筛选试验.嘉峪监测网。

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2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班

时间：02 月24日-26日

地点：上海

课程概述

质量研究是质量标准制订的基础，质量标准是质量保证体系的重要组成部分，对保证新原料药及制剂放行时和货架寿命期间的质量起到重要作用。质量标准中关键项目指标的识别与限度确定，脱离不开分析方法，分析方法的建立、验证、转移或确认又是通过对分析数据评价来实现的，药品检验及其结果判定更要以分析数据为依据，为帮助企科学地运用统计学知识分析评估、解释和处理所获得的分析数据，我们定于 2023 年 02 月 24 日 -26 日 在上海举办 “ 2023 基于中美药典与 ICH 指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班 ”

课程时间安排

02月25日

9:00-12:00

基于 ICHQ14 及 USP1220 分析方法生命周期的分析方法项目管理与关键技术

1. 药物分析人员的日常培训与实验室有序高效管理

（法规、记录、培训、 COA 报告）

2. 基于 QbD 理念开展关键质量指标的把控实例分析

（晶型、残留溶剂、有关物质、基因毒性杂质、 pKa/logP 、纯度标化）

3. 以样品物料平衡为主线的集约化分析项目管理

主讲人：陈老师中国科学院上海药物研究所研究员一直在做创新药物和仿制药物的质量研究与标准制订。经历过十几个创新药研发到获批的过程，她已经形成独特的思考方式、项目把控模式。考虑科研以外的管理、人员培训、实验室项目监控等并把法规参透，于是陈博士可以把分析做成一个药品研发整个链条中的一个强势学科去推动整个新药项目的开展。

02月25日

13:30-16:30

基于中美欧最新版药典与 ICHQ14 指导原则的分析方法开发与建立

1 ）方法建立前的准备和文献查询；

2 ）不同来源分析方法的比较研究（主要针对杂质检测）；

3 ）如何验证所建立的分析方法适用于自研产品（系统适用性研究）；

4 ）建立质量标准时，哪些杂质应采用准确法检测、哪些杂质可采用限度法检测。

5 ）分析方法的稳健性和操作设计空间研究（杂质会漏检吗？）；

6 ）方法的变更管理内容研究（变更时“做减法”很难获得批准）；

主讲人：谢老师上海市食品药品检验所曾发表多篇溶出度和有关物质研究的文章，引起业内瞩目。

02月26日

9:00-12:00 13:30-16:30

一、方法验证基本要求

1 分析方法验证适用范围 2. 分析方法的生命周期管理

3 可报告范围确定 4 稳定性指示方法

5 多变量分析方法

二、分析方法验证的主要内容及关键要点

1 专属性评估，多种方法验证方法的专属性

2 准确度实验设计原则和可接受标准

3 精密度实验设计原则和可接受标准

4 工作范围确定

4.1 校准模型建立线性或非线性和范围设计的基本原则

4.2 低范围限的验证，检测限和定量限的评估

5 方法耐用性的设计和评价

6 系统适用性试验的选择

三、分析方法评价和使用中的统计学工具

1 、测量不确定度及其应用

2 、异常值的检验与剔除（ USP<1010> ）

3 、精密度和准确度评价（ USP<1210> ）

3.1 准确度和精密度分别验证

3.2 准确度和精密度综合验证

4 、检测限和定量限的评估（ USP<1210> ）

主讲人：王老师药典委员会委员、原省药检验院副院长、主任药师中国药科大学兼职教授，博士生导师，国家药典委员会理化专业委员会委员，还是多家药学杂志的编委。2011年获中国药学发展奖奖励工作委员会和长江药学发展基金会颁发的"2011年度中国药学发展奖-食品药品质量检测技术奖的突出成就奖"。已在国内外相关杂志发表论文160余篇，主编出版《药品检验》等专著多部，参与《中国药品检验操作规程》等和多部专著的编写，是《中国药典分析检测技术指南》副主编，还参与中国药典二部部分品种和四部的部分通则的英文版编审工作。

会务费

会务费 : 2500 元 / 人 （会务费包括：发票、培训、答疑、资料等）（参加朋友圈积攒活动最高可优惠 5 00元/人）

培训报名联系人 ： 王老师

微信/手机：15506140531

增值服务

报名参加此培训课程单位可免费观看以下 回放视频（任选其一）！

地点	时间	会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看）
线上	2 月23-24日	【线上】药企合规性自检内审专管人员内部检查技巧实战应用
上海	2 月23-24日	【上海】2023基于中美药典与ICH指导原则的分析方法开发项目管理、验证及分析评价中统计学工具应用培训班
线上	2 月25-26日	【线上】中美欧生物制品注册递交全流程及资料准备与案例分析
线上	2 月25-26日	【线上】抗肿瘤双抗开发及申报要点
线上	2 月25-26日	【线上】双抗类药物安全性评价与药代动力学研究
线上	2 月25-26日	【线上】AAV基因治疗产品非临床评价研究策略
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线上	3 月25-26日	【线上】抗体药物工艺验证及转移、病毒灭活验证、下游工艺性能确认策略实施