药物遗传毒性杂质研究思路
药物遗传毒性杂质研究思路
PREP_2019
药品研发驿站作为药品研发基础性知识传播平台，目标是成为药品研发、注册、生产等过程综合性知识服务商，欢迎关注并投稿，参与讨论，投稿请发
【识别微信二维码，加入我们的微信群！请注明：姓名+研究方向】
近年来，随着对遗传毒性杂质危害的深入认识，各国相应的指导原则不断出台。2006年EMA首先颁布了《遗传毒性杂质限度指南》，2008年12月FDA正式签发了类似指南。
2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。
本文主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。
警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。
具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。EMA、 FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。
如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。
图1 遗传毒性杂质的警示结构
一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。
第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；
第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；
第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；
第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；
第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表2)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。
表2 遗传毒性杂质的分类和控制方法
遗传毒性杂质的限度控制方法主要包括以下5种:PDE法、TTC法、LTL法、含有多个遗传毒性杂质的限度控制方法及遗传毒性杂质的限度控制的特例。
1、PDE法
PDE（Permitted daily exposure），每日摄入药物中杂质的可接受最大摄入量。本法适用于有阈值效应的遗传毒性杂质，即超过一定限度时才会产生遗传毒性的杂质。
首先可通过文献检索获得杂质的PDE值，或根据相关动物的不可见效应量（NOEL）计算可接受的最大日剂量（PDE）。具体计算方法见ICHQ3，再根据药品的最大日剂量计算出杂质的接受限度，计算公式如下:
可接受限度(ppm)=1000*PDE/剂量。
2、TTC法
Threshold of Toxicological Concern (TTC) :毒性物质限量,也可以称之为毒理学关注门槛,是一个默认值。也叫做可接受风险的摄入量，一个"1.5ug/day"的TTC值,是从给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率，且采用数据是来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的TD50。即相当于每天摄入1.5ug的遗传毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险,可使一生中致癌的风险小于1/100000。一般的遗传毒性杂质均可按此限度进行控制。
当运用已建立风险评估方法所需资料缺乏时,包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等,建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。
对大部分药物,认为TTC值为遗传毒性杂质摄入量 1.5µg/day时相关的风险可接受(一生中额外的癌症风险<1/100000)。
根据该阈值,药物原料中允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期暴露等特定情况下可能有理由提高限度。
3、LTL限度
LTL（less-than-lifetime）限度:即"短于终身"限度，基于TTC可接受限度为1.5ug/day并假设患者终生服药的基础上得出的理论值，如果每天摄入1.5ug以下的遗传毒性杂质，可使一生中致癌的风险小于1/100000，如果患者短期服用药物,则杂质的日摄入量可以高于平均终生日摄入量,根据服用药物的期限,适当放宽杂质控制限度,ICH M7中规定具体如表3。
表3 LTL限度下单个杂质的可接受摄入量
|
治疗期 |
≤1月 |
＞1-12月 |
＞1-10年 |
＞10年到终身 |
|
总日摄入量μg/天 |
120 |
20 |
10 |
1.5 |
4、含有多个遗传毒性杂质的限度
根据TTC指定的可接受摄入量要单独应用于各个杂质。当API中含有不超过两个2类或3类遗传毒性杂质时，分别单个控制,超过两个时,按照下表所述进行总量限制。
表4多个杂质的可接受日总摄入量
|
治疗期 |
≤1月 |
＞1-12月 |
＞1-10年 |
＞10年到终身 |
|
日总摄入量μg/天 |
120 |
60 |
30 |
5 |
5、遗传毒性杂质限度控制的特例
遗传毒性杂质限度控制的特例主要有以下四种：
（1）对于需要高度关注的危险物质限度控制,例如黄曲霉类、亚硝基类、氧化偶氮化合物类等致癌性明确，可能会显示出非常高的诱变性，其摄入量应显著低于M7定义的可接收量，TTC1.5ug/day不适用于这类物质。
（2）若某一类杂质，人们暴漏于其他来源的可能性非常大，如食品、环境，或致癌性明确内源性代谢物，则可以考虑较高的可接受摄入量，如甲醛等。
（3）病情严重、生命期望降低、发病迟的长期疾病，或其他治疗方法有限的情况下，也可以考虑较高的可接受摄入量。
（4）治疗晚期癌症的原料药及制剂，不适用与上述控制方法。因为此类药物本身就具有显著的基因毒性，杂质的水平不会增加原料药的致癌风险，因此可以被控制在普通杂质的可接受水平。
【点这里，进入医药数据库，搜索下载原文】
【济南】基于化学创新药案例的药物分析人员关键岗位技能提升（5000元/3人）
主办单位
中国化工企业管理协会医药化工委员会
北京华夏凯晟医药技术中心
各有关单位：
药物分析与质量研究是新药研发中非常重要的部分,
药物分析工作自始至终伴随一个新药的开发，从临床前到临床期间直至N
DA
上市，并且随着产品向前推进，质量研究越来越重要，在C
DE
发布的“pre
-NDA
会议申请中药学常见问题”里有7
0%都是药物分析相关。在项目申报中，由于质量标准等研究存在较大缺陷、前期研究不够充分，而导致与审评要求差距过大的情况尤为突出。所以，药物分析在新药研发中正发挥着越来越重要的作用，它是药品能够成功开发申报上市的关键。
根据当前新药研发形势的需要，为进一步夯实与提高药物质量分析人员的业务水平，为此
我单位邀请行业资深研发一线专家，通过对多个新药研发项目的质量研究内容及申报资料进行提炼，总结药物分析人员的核心知识体系，撰写案例模板，旨在帮助药物分析同仁系统提升岗位胜任力，经过课程学习后，可以快速拥有
整体把控新药开发中质量研究模块
的能力。
因此， 我单位定于 2023年11月7日-9日在济南 市举办“ 2023 基于化学 创 新药案例 的 药物分析人员 关键 岗位技能 提升 实操演练 ”研修班，详细通知如下：
✦
会议安排
✦
会议地点：
济南
市（具体地点通知给已报名人员）
会议时间： 20 23 年 11 月 7 日 - 9 日 ( 7 日全天报到 )
✦ 主讲老师介绍 ✦
成 博士： 在大型医药集团研究院从事多年研发及管理工作， 10 年+ 药物分析 一线 实战经验，曾任药物分析研究员 、 分析经理 、 分析总监 、项目经理、 CMC总监等职 务，项目经验从申报临床、临床研究到上市各个阶段 。
✦
会议主要交流内容
✦
一、 药物分析在 新药 研发中的定位和价值
1.药物分析在工艺与制剂开发中的“眼睛”作用
2.药物分析在药品质量控制中的作用
3.药物质量研究的全局鸟瞰图
4以CTD资料为终点反推药物分析工作流程
5药物分析失误带来进度、返工、效期、放行及发补等问题
二、 新药杂质研究整体的策略
1.基于QBD的杂质谱分析与控制策略制定（ 新药案例解析 ）
2.工艺杂质限度制定的指导原则解读
3降解杂质限度制定的指导原则解读
4如何应对杂质 超出指导原则一般性规定
三、 API 与制剂有关物质方法开发与验证
1.液相分析方法开发的 2 0 个 关键要素解析( 药典案例与新药经验结合讲解 )
2.如何选择有代表性样品进行方法开发
3.如何高效提升分离度（流动相、色谱柱、柱温、梯度及流速优先级选择）
4.如何选择稀释液、供试品浓度、波长
5.如何做好方法洗脱全面性与专属性的确认
6.如何做好制剂样品前处理方法的筛选、辅料干扰的排除及回收率确认
7.新药有关物质方法开发 案例模板解析
8.新药有关物质分析方法验证 方案与报告模板解读
9.新药有关物质分析方法验证可接受标准对比分析
10.新药有关物质分析方法验证方案与含量、溶出度验证方案的比较
11.归一化、矫正因子与外标法的比较与选择
12.系统适用性设计的不同思路比较
13. 创新药不同研发阶段 质量研究要求差异分析
四、 新药A PI 与制剂 异构体方法开发
1.如何高效的分离异构体（流动相、色谱柱、柱温、添加剂优先级选择）
2.如何解决异构体方法灵敏度低的难题
3.新药 多个异构体 开发及控制策略 案例解析 （起始物料与中间体控制、手性方法与有关物质方法结合） 4.新药异构体限度制定思路
五、 新药 基因毒性杂质研究
1.满足申报要求的基因毒性杂质研究流程图及 新药案例解析
2.药物分析与工艺开发、毒理人员的协作
3.ICHM7指导原则的解读及实例介绍（适用范围、评估分类、控制策略）
六、 新药金属元素研究
1.基于ICHQ3D指导原则的金属元素风险评估模板解析
2.新药元素评估鱼骨图案例
3.金属元素的控制策略及限度制定案例
七、 新药口服固体制剂 溶出度方法开发与验证
1.API溶解度系统测定的价值
2.溶出度方法的选择
3.溶出转速的选择
4.溶出度介质的选择
5.溶出度检测时间点的选择
6.溶出均一性的确认
7.溶出度开发报告 新药模板解析
8.新药不同研究阶段溶出方法及质量标准制定的策略
八、 新药 影响因素与稳定性研究
1.新药稳定性研究的风险点和控制策略
2.基于ICH指导原则的新药API和制剂稳定性检测项目的设计
3.新药降解杂质的分析、制备及限度依据研究
4.新药稳定性研究过程中分析方法变更研究
5.新药强制降解试验、预稳定性、影响因素及稳定性之间的协同
6.稳定性期间分析方法变更的研究要求
7.如何应对影响因素结果超标及物料不平衡
8.毒理样品稳定性的研究意义和方法
9.稳定性工作量大，如何提升效率抢进度
九、 新药质量标准制定的思路
1.新药外观与鉴别标准制定的思路和注意事项
2.新药理化检查项目标准制定的思路和注意事项（溶解度、引湿性、残渣、氯化物、粒径、晶型等）
3.新药注射剂常规检查项目标准制定的思路和注意事项（pH、溶液颜色、澄清度、不溶性微粒、可见异物、内毒素等）
4.不订入质量标准项目的思路与依据
5.新药不同研发阶段的质量研究要求
6.起始物料、中间体、辅料质量标准检测项目的设计与限度设定
7.质量标准制定依据 新药案例解析
十、 新药 C TD申报资料 质量研究模块 撰写思路
1.CTD资料整体撰写的原则：以审评者角度看数据整理与表达
2.CTD资料撰写的细节设计（ 新药案例模板解析 ）
3.如何运用图+表来提升资料质量
4.新药CTD资料分析部分与工艺、制剂模块协同撰写提升效率和统一性（ 如S 3 与S 4 ）
十一、 新药 分析方法转移与跨部门 沟通 协作
1.新药分析方法转移的策略介绍（起始物料、中间体、辅料、成本）
2.用差距分析工具降低转移失败风险（ 试剂品牌差异、设备型号品牌差异、空白干扰、天平差异、效期支持、偏差管理、计算公式 等）
3.方法转移的类别及方案介绍
4.跨部门（体系）沟通协作障碍的原因及应对策略
十二、 新药 分析 工作 与 相关模块的协作要点
1.新药分析与工艺开发的协同要点
2.新药分析与制剂开发的协同要点
3.新药分析与药代、毒理及临床研究的交互关系4.新药分析与注册部协同
十三、 新药 研发 中 药物分析模块项目管理的要点
1.如何使分析工作是项目计划 不限速 环节
2.如何处理工作量集中人手不够
3.如何预测分析工作的 风险点 并科学应对
4.如何做好合规性及技术性的内部审评
5.WBS、PERT、project等项目管理工具的 新药实际案例 使用演示
十四、 新 药检测 结果异常 原因分析与解决 的逻辑思维
1.如何快速的排查鬼峰、空白干扰、含量偏差、回收率、物料不平衡等现象的原因
2.如何快速的分析含量均匀度不合格、稳定性结果波动、放行结果超出预期的原因
3.如何确认原因是否为 根本原因
4.如何针对根本原因采取治本的解决方案
5.新药检测问题分析与解决的 真实案例 演练
✦ 创新药 药物分析 岗位关键技能模型 ✦
✦
会议费用
✦
会务费：3000元/人，4000元/两人，5000元/三人（会务费包括：培训、研讨、资料等）；食宿统一安排，费用自理。为保证分组演练效果，培训限额60人.
✦
报名回执表 ✦
微信识别下图二维码即可在线报名 （收到报名表后，我们将第一时间与您联系）
✦ 汇款账号 ✦
户 名 ：北京华夏凯晟医药技术中心
开户行： 中国工商银行股份有限公司北京玉泉路支行
账 号： 020 006 300 920 0091778
汇款请注明： 济南药物分析
✦ 报名联系方式 ✦
微信 识别下图二维码可 在线咨询
培训报名负责人：王老师
微信/手机： 15506140531
感兴趣的朋友尽快落实一下人员
会议培训汇总
| 地点 | 时间 | 会议主题（如需了解详情请点击文字链接查看） |
| 线上 | 10 月13-14日 | 【线上】 新药临床前研究的开展及质量把控 |
| 线上 | 10 月19-20日 | 【线上】 制药企业计算机化系统生命周期良好管理及实践 |
| 线上+上海 | 10 月19-21日 | 【上海】 污染控制策略(CCS)技术指南解读和案例分析 |
| 北京 | 10 月20-22日 | 【北京】新药研发项目经理十项核心技能进阶（4800元3人） |
| 南京 | 10 月23-25日 | 【南京】 精益管理助力制药企业竞争力提升 |
| 北京 | 10 月27-29日 | 【北京】临床试验质量管理体系建设和项目管理及现场核查 |
| 济南 | 11 月07-09日 | 【济南】 基于化学创新药案例的药物分析人员关键岗位技能提升（5000元/3人） |
报名咨询
更多服务（ 培训、检测、技术推广 ）
药驿站公众平台服务窗口：
识别微信二维码，加入我们的微信群 ！ 请注明：姓名+研究方向！
版权声明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系()，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。