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【有机】武汉大学阴国印课题组JACS：镍催化末端炔烃的不对称反式选择性硼烷基化反应

时间：2023-09-01 来源：浏览：

【有机】武汉大学阴国印课题组JACS：镍催化末端炔烃的不对称反式选择性硼烷基化反应

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炔烃作为一种最基本和通用的官能团，被广泛用作有机合成中的合成前体。从学术和工业角度来看，开发能够实现其高价值转化的催化方法是一项非常有趣且具有挑战性的课题。炔烃的选择性双官能化是构建立体烯烃的重要战略方法，经常用于组装复杂的药物分子，但是区域选择性和立体选择性控制是将线性实体转变为四面体化合物的主要挑战。另一方面，不饱和键化合物的硼化双官能化为组装有机硼化合物提供了一个平台，将炔烃的硼化双官能化与外消旋亲电试剂的立体汇聚交叉偶联结合具有巨大合成潜力，在炔烃双官能化反应中，它仍然是一个未被探索的主题。然而，这一概念的实现存在以下挑战：（1）区域选择性、立体选择性以及对映选择性的调控；（2）自由基外球形成途径，得到具有相反区域选择性的外消旋产物。

近日， 武汉大学高等研究院阴国印 教授课题组在 Journal of the American Chemical Society 上发表研究论文，报道了一种 镍催化的不对称三组分交叉偶联反应，将端炔、双硼试剂以及外消旋烷基卤化物高效地转化为α-立体中心手性烯基酯类化合物。 该反应通过使用廉价的手性二胺配体，具有反应条件温和、底物适用范围广、高水平的区域、立体和对映选择性等特点，具有显著的实用性，同时也为有机合成和药物发现提供了新的思路和方法。

图1. 研究背景

首先通过未活化的炔烃 ( 1a )、 B ₂ pin ₂ ( 2 ) 和 2-溴丁酸乙酯 ( 3a ) 的三组分交叉偶联开始了这项研究。经过大量实验，发现配体是实现这种三组分反应的重要参数。如下图所示，简单的手性 1,2-二胺配体 L1 可有效促进不对称马式硼化烷基化产物的形成。出乎意料的是，该反应产生了作为优选异构体的E-产物 4a ，而不是Z-产物 4a’ 。N-取代基的修饰没有显示出明显的趋势。例如，当比较 L1-L3 时，反应活性和 E/Z 比随着甲基取代基数量的增加而增加，但区域选择性和对映选择性却没有增加， L2 提供了更好的ee，但更差的 rr。随后的溶剂筛选确定四氢吡喃 (THP) 是最佳选择。通过增加硼试剂和碱负载量进一步提高了反应活性。在这些优化条件下， 4a 的分离率为 75%，具有良好的化学和对映选择性（12:1 rr、10:1 E/Z 和 90% ee）。

图2. 条件筛选

接下来作者进行了底物拓展，一系列取代的非活化末端炔烃以及烷基溴化物都可以很好兼容该反应，以中等至优异的产率合成了相应的烯基硼酸酯化合物，具有良好的区域、立体以及对映选择性。在克级放大实验中也获得了良好的产率并保持了高选择性，证实了该方法的可扩展性和实用性。值得一提的是，简单的内炔，如二丁炔，也能产生具有良好的对映选择性的反选择性硼烷基化产物。

图3. 底物普适性考察

此外，为了验证该策略的通用性，作者通过后续衍生化，合成了一系列手性化合物。通过作者发展的方法合成了epiantillatoxin和leiodermatolide 两种天然产物的前体，并且以简明扼要的方式合成了lavandulol生物活性分子，实现了从廉价易得原料出发的高价值转化，展示了其方法的药物合成潜力。

图4. 合成应用

基于对反应的探究，作者进行了一系列的机理研究。在Z异构体产物的对照实验中未检测到Z/E异构化（图5A）。该结果表明，该转化中的E-立体选择性不是来自于产物Z/E互变。自由基捕获实验表明，2,2,6,6四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO）的加入大大抑制了反应，检测到烷基被TEMPO捕获的加合物（图5B）。此外，使用烷基溴衍生物 3p 从自由基时钟实验中分离出环丙烷开环产物（图5C）。这些结果与烷基自由基参与催化循环的事实一致。此外，当检查一系列烷基亲电试剂时，发现E/Z比率随亲电试剂的性质而变化（图3D）。值得注意的是，在当前反应条件中，仲苄基溴和取代的α-溴酰胺未能产生相应的硼烷基化产物。

对实验结果的分析，提出了反应机理：先形成Ni(II)-Bpin，该物种可以经过Markovnikov加成，以产生顺式烯基Ni（Ⅱ）中间体（ III ）。随后的 Z/E 异构化可以获得反式烯基Ni（Ⅱ）中间体（ IV ），随后捕获烷基自由基生成中间体 V 。最后，从Ni（III）物种（ V ）中还原消除将得到产物（ 4 ）。