JACS：济南大学最新成果登刊，仿生催化新进展！

近年来，仿生催化非活化C(sp ³ )‒H选择氧化已成为改变天然产物和生物活性分子物理和生物学性质最直接有效的方式之一。依据化学键的强度、催化剂或底物的电子效应、立体效应及立体电子效应、导向基团以及催化剂的绝对手性等固有因素，White、Costas以及中科院兰州化物所孙伟研究员等报道了非血红素金属配合物催化甲基、亚甲基及次甲基C(sp ³ )‒H的位点及立体选择性氧化反应。除此之外，极性反转和分子识别也被用来调控C(sp ³ )‒H氧化的固有活性和选择性。经过近15年的发展，仿生催化C(sp ³ )‒H氧化取得了系列进展，但现有方法距离在合成上的广泛应用还存在诸多亟需解决的难题，例如，如何提高催化氧化的官能团兼容性，尤其是对于药物及农药研究至关重要的碱性氮官能团。

鉴于此，近日， 济南大学化学化工学院 王斌教授课题组 与 宁波大学 王永教授 、 韩国梨花女子大学 Wonwoo Nam教授 合作在国际化学领域权威期刊 《美国化学会志》 发表了题为 “Hydrogen Bonding-Assisted and Nonheme Manganese-Catalyzed Remote Hydroxylation of C‒H Bonds in Nitrogen-Containing Molecules” 的研究论文。  

受金属加氧酶次级配位环境中的氢键启发，王斌教授课题组报道了一种次级配位环境的溶剂氢键策略，以六氟异丙醇（HFIP）作强氢键供体溶剂、廉价易得的非血红素锰配合物作催化剂， H ₂ O ₂ 作氧源，在不需要强Lewis酸或Brønsted酸对碱性氮原子进行预先保护（图1C）的情况下实现了含氮分子中远端非活化 C(sp ³ ) ‒H选择氧化（图1D）。反应机理研究表明含氮分子与HFIP之间存在强氢键，避免了催化剂因氮配位而失活，并使碱性氮原子和邻近氮原子的α-C–H去活化。此外，HFIP所产生的氢键不仅可以促进 Mn ^III - OOH 的O−O异裂生成 Mn ^V (O) (OC(O) CH ₂ Br )作为活性中间体，还可以显著提高 Mn ^V (O)(OC(O) CH ₂ Br) 的稳定性、使得 Mn ^V (O)(OC(O) CH ₂ Br) 在C–H羟化中的活性在氢原子摘取步骤中降低，而在氧反馈步骤中提高。

图1. 研究背景及本文设想

首先，作者系统研究了溶剂对Mn(BPMCN) 催化2-4-甲基戊基吡啶1a选择氧化的影响（图2）。在以1.0 mol% Mn(BPMCN) 作催化剂、5.0当量H ₂ O ₂ 作氧化剂、3.0当量BrCH ₂ CO ₂ H作添加剂、六氟异丙醇（HFIP）作强氢键供体溶剂的条件下获得了最佳反应条件，在‒20°C下反应1小时，目标产物1b的产率为69%；未发现N-氧化物和α-C–H氧化产物。

图2. 反应条件优化表格

作者在得到最优反应条件之后考察了对于六元氮杂芳环的耐受性（图3），结果显示单取代和二取代烷基吡啶、吡啶甲酸酯、烟酸酯、异烟酸酯和吡嗪酸酯均以良好的产率在远端三级C–H位点发生羟化。需要指出的是，对于相同含氮分子的氧化，本文使用1.0 mol%的Mn(BPMCN) 作催化剂能够获得与White使用15 mol%的Fe(PDP) 作催化剂的预保护策略相当甚至更高的产率。

图3. 含六元氮杂环的分子中远端C‒H羟化

随后，作者考察了该催化体系对苯并氮杂芳环的兼容性（图4）。对于所有考察的底物都能以良好的产率获得远端C‒H羟化的叔醇产物，说明该催化体系能够耐受药学上重要的苯并氮杂芳环。

图4. 含苯并氮杂芳环的分子中远端C‒H羟化

另外，该反应还适用于含有五元氮杂芳环分子的远端C–H羟化反应（图5）。对于含有烷基侧链的异噁唑、噻唑、吡唑和1,3,4-噁二唑等底物，以较高的产率获得远端C–H氧化羟化产物。

图5. 含五元氮杂芳环的分子中远端C‒H羟化

Hydrogen Bonding-Assisted and Nonheme Manganese-Catalyzed Remote Hydroxylation of C–H Bonds in Nitrogen-Containing Molecules

Jie Chen, Wenxun Song, Jinping Yao, Zhimin Wu, Yong-Min Lee, Yong Wang,* Wonwoo Nam,* and Bin Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13832

王斌，教授、博士生导师。2007年毕业于曲阜师范大学。 2012年在中国科学院兰州化学物理研究所获得博士学位，导师孙伟研究员，研究方向为仿生不对称催化氧化。2012至2016年在韩国梨花女子大学进行博士后研究，导师Wonwoo Nam教授和Shunichi Fukuzumi教授，研究方向为高价金属-氧中间体的合成、谱学表征及反应动力学。

2017年加入济南大学，在国家自然科学基金面上项目、泰山学者青年专家、山东省自然科学优秀青年基金等资助下从事仿生催化氧化及反应机理研究。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.、ACS Catal.等期刊发表文章20余篇，获得英国皇家化学会新锐科学家（ChemCommun, Emerging Investigators 2021）、中科院朱李月华优秀博士生（2012）等荣誉。

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